研究背景多种垂体激素缺乏症(MPHD)是生长激素缺乏(GHD)伴有其他一种或多种垂体激素缺乏(前叶产生不足和后叶释放不足)的疾病,此病伴随终生且需动态观察。MPHD病因复杂,可分为先天性及后天获得性两大类,在垂体MRI上会有相应的垂体结构异常的影像学表现,且推测不同垂体结构异常的MPHD病例的垂体激素水平有所不同。MPHD可以在任何年龄段发病,临床表现各异。新生儿期起病的MPHD患者由于缺乏具有升血糖作用的垂体激素,可能会出现低血糖。儿童及青少年处于生长发育的关键时期,此期MPHD患者主要表现为生长迟缓、性发育延迟等。过渡期患者则可出现血糖、血脂等的代谢异常。生长激素(GH)除能促进机体线性生长外,也可调节机体糖脂代谢,故不同年龄MPHD患者应用重组人生长激素(rhGH)替代治疗的目的也有所不同。研究目的1.通过对已确诊MPHD的未成年病例展开出生情况调查并记录初诊时一般特点、实验室检查及影像学检查结果,分析比较不同影像学表现的MPHD病例的临床特点及垂体激素水平,探讨导致未成年人MPHD的垂体结构异常的发病情况,探讨不同类型的垂体结构异常的垂体激素水平的不同。2.根据MPHD病例的不同年龄段分别展开随访。①随访新生儿期起病的MPHD患者应用rhGH替代治疗后代谢指标尤其血糖的改变。②随访儿童及青少年期起病的MPHD病例应用rhGH替代治疗后生长速度(GV)的情况。③随访过渡期MPHD病例应用rhGH替代治疗后代谢指标的改变。旨在探讨rhGH治疗不同年龄段MPHD病例的不同目的及疗效,以指导临床诊疗,规范完善MPHD病例的长期管理,提高MPHD病例的生存质量。研究方法1.研究对象选取1.1观察组:总数193例(男性142例,女51例),平均年龄9.1±4.3岁,就诊时间为2012年9月～2020年6月,经内分泌激素检查后确诊为MPHD。根据起病年龄及rhGH疗程选取符合以下要求的病例分别分析。①新生儿期起病的MPHD病例:总数9例(男性5例,女性4例,中位日龄60天),新生儿期起病,应用rhGH替代治疗4个月以上。②儿童及青少年期起病的MPHD病例:总数74例(男性58例,女性16例),平均年龄10.5 ± 3.2岁,rhGH替代治疗2年以上。③观察期内曾于儿童期确诊MPHD,已进入过渡期且确诊过渡期GHD者为过渡期MPHD病例,总数32例(男性26例,女性6例),平均年龄19.3 ±2.8 岁。1.2对照组:①新生儿期起病的MPHD病例的对照组:同时期我院儿科住院或门诊查体健康婴儿23例(男性12例,女性11例),中位日龄62天。②过渡期MPHD病例的对照组:同时期我院健康查体的健康人45例(男性35例,女性10例),平均年龄18.9±3.5岁。对照组与观察组在年龄、性别上均无统计学差异。2.对上述研究对象进行以下研究分析2.1根据下丘脑-垂体MRI表现,将所有初次就诊年龄<18岁MPHD病例(总数193例)分为四组:①垂体柄阻断综合征(PSIS)组,②垂体发育不良组,③肿瘤幸存组,④垂体结构正常组。分析病例的出生情况,并比较分析各组的年龄(CA)、骨龄(BA)、就诊时身高标准差积分(Ht SDS)、体重指数标准差积分(BMI SDS)及垂体激素水平。2.2新生儿期起病的MPHD病例的研究方案评估观察组的一般特点,分析就诊时谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨(ALT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血清白蛋白(GA)水平,并与对照组进行比较分析。激素替代治疗后分3组:根据缺乏的激素种类给予左甲状腺素钠或氢化可的松替代治疗1周(即非rhGH治疗1周组)。激素替代治疗1周后加用rhGH治疗1月(即rhGH治疗1月组)。继续激素替代治疗及rhGH治疗3月(即rhGH治疗4月组)。将治疗后FBG、GA与治疗前、对照组分别比较分析。2.3儿童及青少年期起病MPHD病例的研究方案根据是否加用促性腺激素诱导青春期进行分组:单独应用rhGH治疗未加用促性腺激素诱导青春期的男性病例为青春期前男性组,女性病例为青春期前女性组。自治疗开始就rhGH+促性腺激素联合治疗的男性病例为青春期男性1组;一开始先用rhGH治疗至少2年,后加用促性腺激素联合治疗的男性病例为青春期男性2组。比较青春期前、青春期后病例应用rhGH治疗时CA、BA、Ht SDS、BMISDS及治疗过程中的GV的情况,并分析达到成年终身高病例的一般情况。2.4过渡期MPHD病例的研究方案分析观察组一般情况,记录其AST、ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、GA、尿酸(URIC),并与对照组做比较。对于存在血脂异常的过渡期MPHD病例给予小剂量rhGH替代治疗3个月,评估治疗后上述指标的变化。分析研究人群胰岛素样生长因子-1 标准差积分(IGF-1SDS)与AST、ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、GA、URIC的关系。研究结果1.不同影像学表现MPHD病例的结果分析1.1 193例未成年MPHD病例中,PSIS组占比最大(98例,50.8%);且就诊时CA/BA最大,Ht SDS最小(P均<0.05)。PSIS与异常胎位难产、出生时缺氧窒息均有相关性(OR 0.345,95%CI 0.121-0.988,P=0.047;OR 0.139,95%(CI 0.046-0.425,P≤0.001)。1.2肿瘤幸存组TSH水平明显低于垂体发育不良组(P=0.040)及垂体结构正常组(P≤0.001)。肿瘤幸存组GH峰值、ACTH水平、FSH水平均最低(P<0.05)。2.新生儿期起病的MPHD病例应用rhGH治疗的随访结果观察组治疗前,AST、ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C与对照组无明显差异(P均>0.05),FBG、GA明显低于对照组(P=0.033,P≤0.001)。非rhGH治疗1周组FBG、GA较治疗前明显升高(P ≤ 0.001,P=0.049),但仍明显低于对照组(P=0.013,P≤0.001)。rhGH治疗1月组FBG、GA较治疗前、非rhGH治疗1周组均明显升高(P<0.05),且FBG高于对照组(P<0.05),GA与对照组无差异(P=0.255)。rhGH治疗4月组FBG,GA水平较治疗前、非rhGH治疗1周组均明显升高(P<0.05),且与rhGH治疗1月组、对照组均无差异(P>0.05)。3.儿童及青少年期起病的MPHD病例应用rhGH治疗的随访结果青春期前女性组、青春期前男性组治疗过程中相同治疗阶段的GV无差异(P均>0.05),且各组第1年GV均高于第2年(P均<0.05)。青春期男性1组联合治疗第1年GV高于青春期男性2组(P=0.041),第二年GV无差异(P=0.947)。青春期男性1组第1年的GV高于第2年(P=0.046)。青春期前与青春期男性病例首次应用rhGH治疗第1年GV无差异(P=0.086)。达到成年终身高MPHD病例rhGH治疗期间总身高获益与第1年GV呈正相关(r=0.626,P≤0.001)。所有病例的成年终身高与遗传靶身高之间无差异(P均>0.05)。4.过渡期MPHD病例应用rhGH治疗的随访结果过渡期MPHD病例rhGH治疗前BMISDS、AST、FBG与对照组无差异,胰岛素样生长因子-1标准差积分(IGF-1 SDS)、HDL-C明显低于对照组(P≤0.001),ALT、TC、TG、LDL-C、GA、URIC均明显高于对照组(P均<0.05)。与治疗前比较,过渡期MPHD病例rhGH治疗3月后IGF-1SDS水平明显升高(P≤0.001),TC、TG、URIC水平明显降低(P<0.05)。过渡期MPHD病例IGF-1 SDS与TC、TG、LDL-C、GA呈显著负相关,与HDL-C显著正相关(P均<0.05)。研究结论1.垂体柄阻断综合征是最常见的导致未成年人多种垂体激素缺乏症的垂体发育异常性疾病,可导致严重的生长发育异常;颅内肿瘤幸存者可发生严重的多种垂体激素缺乏。2.新生儿期起病的多种垂体激素缺乏症患者的代谢异常以反复低血糖为主要表现,rhGH治疗后可完全恢复。3.儿童及青少年期起病的多种垂体激素缺乏症患者应用rhGH治疗过程中,青春期前男女促生长效果相同;促性腺激素的加用不会对生长速度产生不利影响;第1年生长速度越快,未来身高获益越大。足疗程应用rhGH治疗可帮助多种垂体激素缺乏症患者达到正常成年终身高。4.过渡期多种垂体激素缺乏症患者的代谢异常以高血脂为主要表现,小剂量rhGH治疗对降低血脂水平具有积极作用。