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在天然免疫系统中,Toll样受体是目前研究的最多也是最清楚的识别外来入侵病原体的免疫分子。检测到病原分子后就会激发TLR信号通路,从而启动天然免疫。实际上,该途径不仅在天然免疫中非常重要,对于桥连获得性免疫也是至关重要。目前为止,至少发现有11个成员,它们在进化上是相当保守的,不同的成员可以特异地识别来自不同病原的模式分子(PATHOGEN ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS PAMPs),包括病毒,细菌,真菌和寄生虫等。在胞内负责信号转导的是保守结构域TIR,所以,其信号激活有很大的相似性,最终都NF-κB导致的激活并诱导免疫和炎症分子的表达。
尽管TLR信号激活对于起始天然免疫,增强获得性免疫,从而消除病原的作用毋庸质疑,但是不恰当或者过度的活化TLR信号对机体是非常有害的,它会导致多种系统性免疫紊乱。其中一个最为大家熟知的也是最严重的疾病,就是败血症,它是由激活TLR4信号的细菌脂多糖(LPS)引起的。事实上,TIR还参与了其他多种自身免疫,慢性炎症和感染疾病,以至从某中程度上可以认为几乎所有炎症和免疫疾病都与TLR相关。因而,为了避免这些危险的产生,TLR信号活化必须受到严密的控制以维持免疫平衡。
近几年来,关于TLR信号的负调节,受到极大的关注,发现了很多具有负性调控的分子,机体如何维持TLR信号平衡的机制也越来越清晰。随着研究的深入,相信不久的将来,一幅相对完整的图象会展示在人们的眼前。
本文通过对RING蛋白,TRIM300α的研究,阐述其在Toll样受体信号通路的负调控作用。体外和体内实验均表明TRIM30α抑制Toll样受体介导的NF-κB活化途径,通过siRNA体内“敲除”TRIM30α实验更是揭示其在LPS耐受上发挥作用。在其作用机制上,本研究发现TRIM30α与TAB2-TAB3-TAK1复合物结合,并且促进TAB2和TAB3降解。此外,TRIM30α的表达依赖于NF-κB的活化,因此TRIM30α是Toll样受体介导的信号通路的负反馈调节者。