Polo样激酶（polo-like kinases,Plks）是一类存在于真核细胞中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其家族存在五个成员,Plk1-5。其中,Plk1作为确证的癌症治疗靶点得到广泛研究。近年来,研究人员开发的小分子Plk1抑制剂,如BI 2536、BI 6727在临床上都表现出良好的药用效果,但仍然出现耐药性、单一疗效不佳、生物利用度低等诸多问题。因此,开发高活性、高选择性的Plk1小分子抑制剂具有重要意义。本课题采用基于结构的药物设计方法,以在临床研究表现良好的BI 2536和BI 6727为先导化合物,根据Plk1-3 ATP结合位点处氨基酸残基的差异性,设计和合成了具有四氢蝶啶骨架的衍生物,旨在获得高活性、高选择性、物理化学性能得到显著提高的Plk1抑制剂。此外我们对合成的化合物进行了体外激酶活性实验、肿瘤细胞抗增殖活性实验和溶解度测定。测试结果表明:大部分目标化合物对Plk1均表现出较好的抑制活性和选择性。尤其是化合物L34(IC₅₀=3.89 n M),对Plk2和Plk3的选择性达到7.84和5.69,其激酶活性和家族选择性明显优于先导化合物BI 2536。在MTT细胞毒性实验中,我们的化合物大部分对多类癌细胞系表现出了纳摩尔级别的抑制活性。其中化合物L34在九种常见癌细胞系中的抗增殖活性都要优于BI 2536,尤其是在K562和Hela细胞系中GI₅₀分别为10.6n M和8.03 n M,比BI 2536高出近6倍和4倍。同时,与BI 2536相比,L34的溶解度得到了显著的提高。综上,本论文得到的一系列高活性、高选择性的小分子Plk1抑制剂为开发性能更加优良的靶向抗癌药物奠定了基础。