高血压是造成全球疾病负担和全球死亡率的首要危险因素。在我国,高血压患病人数达2亿以上。高血压显著增加心脑血管疾病风险,已成为不可忽视的重大公共卫生问题。遗传因素在高血压发病机制中发挥重要作用,已发现多个基因及其变异与高血压风险或人群血压性状相关。其中,部分遗传基因和位点在不同人群中得到了验证,是不同种群高血压共同的遗传因素,但同样也有部分基因和位点在不同种群中呈现一定的遗传异质性。为发现中国人群与高血压相关的新遗传变异,本研究在中国汉族人群中开展了三阶段高血压病例-对照全基因组关联分析（genome-wide association study,GWAS）。第一阶段首先对发现群体353病例和332对照进行了全基因组范围内的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）基因型分型,并采用基因型填充（genotype imputation）、主成分分析（principal component analysis,PCA）等统计分析方法,对3,956,088个SNP位点进行关联分析,利用逻辑回归对性别、年龄、年龄的平方及前三个主成分进行校正,得到P值小于5.0×10-3的位点共17,435个。为降低假阳性,本研究第二阶段对以上17,435个位点在复制群体（1,592病例和1,302对照）中进一步检验其与高血压的关联。其中位于15个独立的基因座的136个SNP得到成功验证(P＜5.0×10-3)。最后,第三阶段通过验证群体（3,274病例和2,734对照）对上述15个基因座中代表性SNP（Lead SNP）位点进行基因型分型与关联分析。发现两个SNP位点在上述三个群体均与高血压显著相关,分别是rs2064453(Pmeta=3.5×10-7,Odds Ratio=1.17)和rs10847208(Pmeta=1.3×10-7,Odds Ratio=1.27)。这两个SNP是新发现与高血压发病风险显著相关的易感基因位点。SNP rs2064453位于染色体20q11区段,同时也在编码γ-谷氨酰转肽酶7的GGT7基因启动子区和DNase I超敏感标记区。为进一步确认GGT7是否为高血压易感基因,本研究通过对309例外周血淋巴细胞的e QTL分析发现基因型为TT和TC的个体的GGT7基因表达量要显著高于基因型为CC的个体;之后对GGT7启动子的荧光素酶报告基因实验发现,rs2064453的风险等位基因T相比C而言,可以显著增加启动子转录活性。另外,GGT7蛋白刺激内皮细胞可引起磷酸化的细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases1 and 2,ERK1/2）显著降低,敲低GGT7基因在内皮细胞的表达可使编码磷酸蛋白磷酸酶6的催化亚基的PPP6C基因表达显著升高。ERK1/2活性降低与PPP6C基因表达升高与高血压发生发展有一定关系,因此本研究结果显示GGT7 SNP rs2064453通过降低ERK1/2活性及提高PPP6C表达来增加高血压风险。本研究发现的另一个新的高血压易感位点SNP rs10847208位于染色体12q24区段,位于转录方向相反的两个非编码RNA基因LINC00944和LINC00943内,并在LINC00944其中一个转录本的最后一个外显子上。但LINC00944和LINC00943功能目前尚不明确。因此,SNP rs10847208如何增加高血压风险的分子机制需要进一步研究。综上,本研究在中国人群中发现了两个与高血压发病风险相关的新位点,分别是位于GGT7基因启动子区域的SNP rs2064453和位于非编码RNA基因LINC00944/LINC00943内的SNP rs10847208,丰富了中国人群高血压遗传结构。另外研究还发现,携带SNP rs2064453的风险等位基因T可增加高血压患病风险,源于其增加GGT7基因的表达量,进而降低ERK1/2的激活和升高PPP6C的表达,促进高血压的发生发展。这些结果提示GGT7是一个与高血压患病风险相关的易感基因,为后续探索高血压发病机制和治疗高血压提供了新的靶向基因。