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肿瘤,人类致死重大疾病之首,近年在全球范围发病率和致死率都在持续上升。在与肿瘤的斗争中,经历了手术治疗、放射治疗、化疗和靶向治疗四个阶段。随着免疫学的快速发展,由机体自身免疫系统参与的肿瘤免疫治疗成为近年肿瘤治疗的新焦点。由于其卓越的疗效和创新性,被美国科学杂志评为2013年十大科技突破之首。吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,后文简称IDO1）,是色氨酸沿犬尿氨酸代谢通路的限速酶,临床研究发现IDO1的持续高表达常见于多种癌症,并与癌症的不良预后密切相关,IDO1是一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶标。研发IDO1抑制剂对靶向IDO1的肿瘤免疫治疗具有十分重要的意义。国内外研究人员通过天然产物修饰、高通量筛选和基于结构设计等方法,已经报道了一些IDO1小分子抑制剂,但目前仅有2个小分子抑制剂（Epacadostat和NLG919）进入临床研究,仍无有效的IDO1抑制剂药物上市。目前已报道的IDO1抑制剂主要存在以下缺点:已知活性骨架少;大多数抑制活性不高;具有明显的生物毒性体内研究失败;单独用药效果不佳,一般需要联合用药。因此,研发具有高活性且特具有异性抑制作用的IDO1小分子抑制剂,为靶向IDO1的肿瘤免疫治疗提供候选药物是目前肿瘤免疫治疗的重要工作。本文基于IDO1与小分子的复合物晶体结构,并结合现有IDO1抑制剂的成药弊端,利用计算机合理药物设计的手段,设计了5个具有不同骨架系列的化合物:9-位取代的吡啶并[3,4-b]吲哚类、4-位氨基取代的1H-吡唑[3,4-d]嘧啶类、4-位氨基取代的1H-吲唑类、3-位取代的4-吡啶吡唑类和β-位氨基取代的烟酰胺或异烟酰胺类化合物。设计的核心思想是:（1）小分子抑制剂与IDO1活性位点的血红素亚铁离子形成配位键;（2）小分子抑制剂主要占据IDO1活性位点的疏水口袋Pocket A或Pocket B,或同时占据Pocket A与B;（3）小分子抑制剂与CYS129、SER167、GLY262、ALA264、ARG231和血红素7-位丙酸酯相互作用形成氢键。其次,本文完成了对上述五大类约30个全新化合物的有效合成,并通过酶活性筛选,首次发现了具有良好IDO1抑制活性的1H-吲唑类化合物;接着对1H-吲唑类活性骨架进行优化:6位取代基选择卤素取代,4位连接桥选择酰胺键、醚键和氨基,4位侧链结构选择不同的芳香环。由此,合成了约20个1H-吲唑化合物,并完成了酶活性筛选,其中4个化合物具有显著的IDO1抑制剂活性,浓度为10μM时抑制率大于40%,活性最佳的化合物V-1p的IC50为5.3μM。最后,通过酶抑制活性数据和分子对接技术,进一步地探讨1H吲唑类化合物作为IDO1抑制剂的结构-活性构效关系和分子作用基础,认为IDO1抑制活性与1H-吲唑核心骨架有关,6-位取代基的卤素对保持活性尤为重要,4-位氨基取代作为连接桥对保持活性也十分重要,4-位取代基中极性基团的种类和空间取向对活性起了关键性作用。以上内容为该类IDO1抑制剂的后续生物活性及肿瘤免疫治疗机制研究奠定一定基础,为靶向IDO1的肿瘤免疫治疗药物的候选化合物提供参考。