先天性甲状腺功能减低症（Congenital hypothyroidism,CH）是一种常见的婴幼儿内分泌疾病,可能导致儿童生长缓慢及智力发育迟缓。以前的研究发现许多与甲状腺素合成相关的基因的突变与CH的发生相关。甲状腺球蛋白基因（TG）是甲状腺激素合成的基质,在前人研究中TG突变使得甲状腺素合成和分泌过程受到影响,是导致CH的重要原因之一。本研究以来自西安地区的130例CH患者为和100例健康个体为研究对象,采用高通量测序的方法对CH患者的TG基因的外显子进行检测。筛查突变位点,研究西北地区人群TG的突变谱,分析TG基因突变在CH发病过程中的分子机制。在130例CH患者中,共发现24个可能导致CH发病的TG突变,4为个无义突变,3个为剪接突变和17个为错义突变。新发现的突变有8个,包括c.4641₄641delG,c.2060₂060delG,c.2864₂864delA,c.6840₆843delTTGT,c.3139+2T>C,c.3634-ldelG,c.1514G>A,c.7182C>G,它们在健康对照组中的频率均小于1%。计算生物学预测结果表明12种突变为有害突变,12种为良性突变。将人的与牛,猪,猩猩,小鼠和大鼠的TG蛋白进行同源性比较,发现突变p.Arg1202Cys,p.Pro2236Leu,p.Ile2394Met,p.Arg2585Trp 处于 TG 的保守区。而 2236,2394,2585位氨基酸处于TG蛋白的功能域中。利用蛋白质同源建模,对其三维结构的分析发现,c.6707C>T（p.Pro2236Leu）和 c.7753C>T（p.Arg2585Trp）突变均会导致蛋白结构的改变。最后根据ACMG对序列变异致病性的指导原则和标准,结合已有的证据,对24种突变做了致病等级划分。结果发现,其中7个突变为可致病的突变,4种为无义突变,3种为剪接突变。7个意义未明的突变的错义突变,而其他10种错义突变则为良性或可能良性的突变。通过本研究的结果可以看出,在中国西北地区CH患者中,TG基因的突变频率为23%,其中杂合突变86.7%,复合杂合突变13.3%。两个复合杂合突变除c.7182C>G/c.3035C>T和c.2560C>T/c.1919A>G外均为重度CH患者且伴有甲状腺肿,说明TG突变可能是导致这两个患者CH发生的原因。但部分未携带有TG突变的患者也表现为重度CH,因而,可能存在其他的CH相关的基因突变,需要进一步探索。总之,本研究利用高通量测序的方法研究了西北地区CH患者的TG基因的突变,扩大了TG基因的突变谱,同时,初步确立了部分TG突变与临床表型的关系,对进一步研究CH的致病机制有重要的价值。