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目的：探讨长期应用高选择性NSAIDs(HSNAIDs)对大鼠实验性骨关节炎关节软骨代谢的影响。 方法：选用3-4月龄Wistar大鼠，采用左侧跟腱切除术诱发同侧膝关节骨关节炎(osteoarthritis,OA)，术后2月形成膝OA模型。分为五组：赛来昔布(Celecoxib,CE)组，罗非昔布(Rofecoxib,RO)组，布洛芬(Ibuprofen,IBP)组，吲哚美辛(Indomethacin,IN)组，生理盐水(Normal saline,NS)组。药物剂量：赛来昔布，24mg/kg·day，罗非昔布3mg/kg·day，布洛芬72mg/kg·day，吲哚美辛9mg/kg·day。采用经口给药，其后3、6、9个月处死大鼠，取左膝关节标本，脱钙后关节软骨作HE染色、甲苯胺蓝染色光镜观察，透射电镜观察，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原的免疫组化检测，IL-1β、IL-1α、TNF-α免疫组化检测，采用TUNEL法检测关节软骨细胞凋亡。观察长期应用HSNSAIDs是否会加重OA关节软骨的损害。 结果：IN组Wistar大鼠不能完成第9个月的实验，余各组均顺利完成实验。 (1) HE染色光镜观察：CE组、RO组、NS组关节软骨光镜下观察类似，表现为OA的渐进发展过程，关节软骨表面不光滑，呈绒毛状外观，软骨细胞增生，CE、RO组关节软骨改变较NS组轻。IN组关节软骨损害明显重于NS组，3月时关节软骨层变薄，呈绒毛状外观，软骨细胞数量减少，排列紊乱；6月时可见胞核凝聚、破裂、溶解等不同程度的坏死表现。IBP组关节软骨表现介于二者之间。 (2) 甲苯胺蓝染色：短、中、长期应用HSNSAIDs(CE、RO)治疗OA，明显增加OA关节软骨基质蛋白多糖的含量，对损害的关节软骨有一定的修复作用，有利于关节软骨代谢。布洛芬的短、中期应用对OA关节软骨PG的含量无明显影响，其长期应用对关节软骨蛋白多糖的合成表现为抑制作用，明显减少软骨基质中PG的含量。吲哚美辛的短、中期应用能明显抑制关节软骨蛋白多糖的合成，减少软重庆医科大学博士研究生学位论文骨基质中PG的含量，加剧OA关节软骨退变的病理进程。 (3)电镜观察:CE组、RO组、NS组的软骨细胞表现类似，细胞外形基本正常，核膜清晰完整，染色质轻度边集，胞浆丰富;CE组、RO组可见发达的粗面内质网、线粒体及糖原。mP组:细胞周晕逐渐消失，胞核致密，外形不规则，核染色质结构模糊，高尔基复合体和粗面内质网数量减少，线粒体结构不清，胞浆内有多量的微丝及溶酶体样结构。IN组:软骨细胞的电子密度明显增加，软骨细胞溶解性坏死多见，胞浆、胞核的结构无法辨认。 (#)软骨细胞n型胶原表达影响:HSNsAIDs(CE、Ro)促进OA关节软骨细胞n型胶原的表达，n型胶原合成量增加，弥补OA时胶原的丢失，延缓关节软骨的退变。布洛芬亦促进OA关节软骨细胞对11型胶原的表达，n型胶原合成增加。叫睬美辛则抑制关节软骨细胞11型胶原的表达，加速退变软骨的n型胶原的降解，不利于关节软骨代谢。 (s)软骨细胞I、111型胶原表达的影响:HSNAIDs(cE、RO)对。A关节软骨细胞异常表型无明显影响或有一定促进作用，可促进OA关节软骨细胞I型胶原的表达。布洛芬、叫噪美辛明显促进软骨细胞胶原异常表型的变化，促进软骨细胞分泌I、m型胶原，改变软骨胶原纤维网架结构的成分。 (6)软骨细胞ILI表达的影响:cE、RO抑制软骨细胞IL一1的表达，抑制软骨基质的分解代谢，减轻OA关节软骨的损坏，对退变的关节软骨有一定的保护作用。IBP、IN在用药的不同时期对软骨细胞11表达的影响作用有所不同，其促进软骨细胞几~1的表达，加重软骨退变。 ⑦软骨细胞TNF.a表达的影响:cE、Ro抑制软骨细胞TNF一。的表达，减轻OA关节软骨的退变;随用药时间延长，其抑制TNF一a表达的作用增强。IBP的短、中期应用，促进软骨细胞TNF.Q表达，加重软骨基质的损害;随用药时间延长，IBP又表现为抑制TNF一a表达。州的短期应用促进软骨细胞 TNF一Q的表达，加重关节软骨损害;随用药时间延长，IN亦抑制TNF一Q表达。 (s)软骨细胞凋亡的影响:长期应用NS户dDs，cE、RO表现为持续抑制大鼠OA关节软骨细胞凋亡，延缓关节软骨的退变;水、IBP则促进软骨细胞凋亡，加重关节软骨的退变;IN促进软骨细胞凋亡在用药3月时达高峰，IBP在6月达高峰。 结论:HsN户dDs(CE、RO)可抑制大鼠。A关节软骨细胞的退变，促进软骨细胞n型胶原的表达，促进I型胶原的表达，抑制软骨细胞ILlp、TNF一a、ILI 重庆医科大学博士研究生学位论文a的表达，一定程度上抑制OA关节软骨细胞凋亡，增加OA关节软骨基质蛋白多糖的含量，延缓关节软骨退行性改变，对退变的关节软骨有一定的修复作用，其长期应用对OA关节软骨代谢是有益的。叫噪美辛可加重OA关节软骨的损害。布洛芬短中期应用对OA关节软骨代谢轻度不良影响，长期使用则不利于关节软骨的代谢。