贻贝足丝蛋白启发的智能水凝胶对癌症术后重建治疗及调控抗凝血—止血功能研究

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癌症的手术治疗是目前临床上最常用且最彻底的治疗方式,但是术后癌症的高复发率和局部组织缺损仍未得到有效解决。鉴于此,本文以N-丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)和丙烯酰胺(AAm)为单体,并复合多巴胺修饰的金纳米粒子(PDAAu),通过紫外光引发聚合制备了一种可注射自显影纳米杂化水凝胶(PNAm-PDAAu)。实验结果表明,在近红外光照下,由于金纳米粒子优异的光热转化特性,PNAm-PDAAu凝胶可以发生凝胶-溶胶转变并原位注射到小鼠乳腺癌手术切除部位。填充完成后,通过远程操控近红外光来调控凝胶的光热转化实现药物的控制释放,结合光热治疗原位杀死乳腺癌术后残留的部分肿瘤细胞,控制乳腺癌的复发并完成乳腺组织的重建。值得一提的是,由于金纳米粒子优异的X射线衰减特性,这种凝胶还可以通过CT在体内进行实时显影。PNAm-PDAAu水凝胶具有优异的癌症术后诊疗功能,但其力学性能较低,还不能对骨组织等力学强度较高的组织进行修复。进一步,本文以甲基丙烯酰化的多巴胺(DMA)和NAGA为单体,结合纳米羟基磷灰石(HAP),构建了一种高强度超分子共聚物水凝胶(PNDA-HAP)。DMA可以与PNAGA水凝胶形成弱氢键相互作用,引入能量耗散机制提高了水凝胶的力学性能。而HAP纳米粒子的引入可以增强凝胶的压缩强度并赋予了凝胶骨修复性能。在肿瘤弱酸环境中,凝胶的p H响应特性可以有效释放网络中负载的阿霉素(DOX)以防止骨肿瘤复发,同时HAP纳米粒子可以改善酸性环境并对缺损骨组织进行较好的修复。在治疗过程中,复杂的外科手术和术后护理均会面临大面积出血和医疗器械表面凝血等问题,而如何在同一材料上同时实现抗凝血和止血始终无法解决。因此,本文提出了一种可调节抗凝血-止血策略,以留置针为例,首先在内表面修饰了一层多巴胺底漆,并通过磁场和非共价键相互作用将一种具有核壳结构的多巴胺-肝素包裹的磁性纳米粒子(Fe NPs-Hep DA)有序地固定于多巴胺底漆之上,然后在留置针外层涂覆邻苯二酚修饰的壳聚糖(CHCS)凝胶涂层。在外加磁场作用下,由于纳米粒子的有序排列和固定化,可以显著提高局部抗凝血效果且纳米粒子不会进入血液循环,在保持血流通畅的情况下3小时内可以取血6次。当需要拔针的时候,只需提前撤走磁场10分钟,纳米粒子会发生局部团聚并少量释放到血液中,降低局部抗凝血性能,外层壳聚糖可以有效富集血小板,并在拔针时于穿刺部位形成一层止血薄膜防止血液流失。本论文工作为构建智能响应型水凝胶和可调控抗凝血-止血策略提供了新的设计思路。
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