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肝纤维化是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应,是各种慢性肝病向肝硬化发展过程的中心环节,肝星状细胞（HSC）的激活和细胞基质（ECM）的过度沉积为其主要特征。研究表明肝纤维化是可逆的,天然产物对肝纤维化的防治和改善已逐渐成为当今的研究热点。本文首次就桑叶生物碱对实验性肝纤维化小鼠模型的影响进行了研究,并探讨了其对小鼠肝纤维化的改善效果及作用机制。采用腹腔注射体积分数10%CCl4橄榄油溶液,联合高脂饮食饲喂,持续共8周,建立肝纤维化小鼠模型。造模成功后,低、中、高剂量组分别灌胃50、100、200 mg/kg桑叶生物碱;阳性药物组灌胃100 mg/kg水飞蓟宾;正常对照组和模型组灌胃等量的蒸馏水,持续45天。灌胃期间观察小鼠生长情况,记录体质量。计算各组小鼠肝脏系数,采用HE和Masson染色进行肝组织病理形态学观察,测定相关指标,实验结果如下:（1）在CCl4联合高脂饮食作用下,小鼠会出现精神状态变差、食欲减退、体质量显著下降等情况。经灌胃处理45天后,各剂量组和阳性药物组小鼠精神状态等情况转好。与模型组比,各剂量组和阳性药物组小鼠的体质量无显著升高（P>0.05）,但高剂量组小鼠肝脏系数显著降低（P<0.05）,且与阳性药物组之间无显著差异（P>0.05）。肝组织病理切片显示:小鼠经灌胃后,桑叶生物碱各剂量组和阳性药物组相较于模型组,肝小叶结构相对清晰,肝细胞索排列较为整齐,胶原纤维减少,肝损伤明显减轻,组织纤维化均有不同程度的改善。（2）通过测定各组小鼠肝功能相关指标发现:肝纤维化模型小鼠出现血浆转氨酶升高、胆红素、TP、ALB等生化指标异常,肝纤4项指标和组织HYP含量显著升高（P<0.05）。经灌胃处理45天后,各剂量组和阳性药物组小鼠的血浆生化指标和胶原含量均有所改善。与模型组相比,高剂量组小鼠血浆ALT、AST、AKP分别下降了60.60%、54.85%、49.72%%（P<0.05）;HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C、肝组织HYP分别下降了12.01%、15.77%、17.55%、17.42%、28.81%（P<0.05）;TP、ALB分别升高了26.50%、27.75%（P<0.05）;TBil、DBil水平分别下降了35.56%、74.50%（P<0.05）。实验条件下高剂量桑叶生物碱对肝纤维化小鼠血浆中ALT、AST、AKP、LN、PC-Ⅲ、IV-C、TP、ALB、TBil、DBil、肝组织HYP的作用效果与100 mg/kg水飞蓟宾效果相当（P>0.05）,说明一定剂量的桑叶生物碱对小鼠肝纤维化具有改善作用。（3）通过测定小鼠血脂、机体抗氧化相关指标和炎症因子发现:肝纤维化模型小鼠血脂异常、机体抗氧化能力下降和有炎症反应。经灌胃处理45天后,各剂量组和阳性药物组小鼠上述情况有明显好转。与模型组相比,高剂量组小鼠血浆TC、TG含量分别降低了28.67%、23.76%（P<0.05）;血浆MDA含量下降了33.60%（P<0.05）,GSH、SOD、T-AOC水平分别升高了136.83%、45.14%、78.13%（P<0.05）,TNF-α、IL-6、肝组织COX-2分别下降了9.96%、11.06%、10.02%（P<0.05）。实验条件下高剂量桑叶生物碱对肝纤维化小鼠机体TC、TG、MDA、GSH的作用效果与100 mg/kg水飞蓟宾效果相当（P>0.05）,说明一定剂量的桑叶生物碱能调节肝纤维化小鼠机体血脂水平,并提高机体抗氧化能力、减少炎症反应来改善小鼠肝纤维化。（4）通过测定小鼠肝组织中α-SMA、ColⅠ、ColⅢ含量以及TGF-β1/Smads信号通路相关因子和MMP-13、TIMP-1 mRNA相对表达量发现:CCl4联合高脂饮食刺激会激活HSC,导致ECM沉积,肝纤维化模型小鼠肝组织TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad4及TIMP-1 mRNA相对表达量显著升高（P<0.05）,而Smad7、MMP-13mRNA相对表达量显著下降（P<0.05）。与模型组相比,高剂量组小鼠肝组织α-SMA、ColⅠ及ColⅢ含量分别下降了19.55%、19.93%、13.84%（P<0.05）;TGF-β1、Smad3、Smad4和TIMP-1mRNA相对表达量降低了59.04%、56.73%、50.70%、49.09%（P<0.05）;Smad7和MMP-13 mRNA相对表达量分别升高了48.29%、25.72%（P<0.05）。实验条件下高剂量桑叶生物碱对α-SMA、ColⅠ、ColⅢ含量及TGF-β1、Smad4、MMP-13 mRNA表达的作用效果与100 mg/kg水飞蓟宾效果相当,说明桑叶生物碱能调控TGF-β1/Smads信号通路和MMP-13、TIMP-1mRNA表达水平来改善肝纤维化。综上所述,桑叶生物碱对CCl4联合高脂饮食诱导的肝纤维化小鼠具有改善作用。其改善机制一方面可能是与桑叶生物碱提高机体抗氧化能力、减少炎症因子水平有关;另一方面,桑叶生物碱对TGF-β1/Smads信号通路相关因子的表达有着显著的调控作用,并能通过抑制TIMP-1 mRNA表达、促进MMP-13 mRNA表达,从而抑制HSC增殖活化、促进胶原蛋白的降解、减少ECM的沉积。