计算分子对接被广泛应用于蛋白质-配体结合研究和基于结构的药物设计。在蛋白质-配体对接研究中,受体蛋白的三维结构极为关键。当受体结构来源于配体-受体复合物晶体结构且其中配体与对接的目标配体高度相似时,各类对接方法的表现往往是最好的。在很多测试研究中,输入的受体结构是在受体和相应目标配体形成复合物的状态下被测定的。这类计算被称为结合对接。分子对接的实际应用不会是结合对接,因为配体-受体复合物结构就是我们希望通过对接得到的主要结果之一,即受体与目标配体形成复合物时的准确结构是未知的,无法用作输入。不使用受体与目标配体结合状态的结构来进行的对接计算称为非结合对接,其所使用的受体结构可能源于无配体结合的受体蛋白或受体蛋白与其他配体的复合物。在更加极端的非结合对接中,没有任何已知受体的实验结构可用,而只能用同源模建的受体结构开展对接。由于模建结构准确性无法比拟高分辨晶体结构,常规对接算法应用于模建受体结构时,特别是在处理较大配体分子时,结果会显著变差。本工作中,我们描述了一种基于片段的对接方法。和常规对接方法相比,这一方法对于受体结构的精度较不敏感。在此方法中,我们先用分子片段而不是完整的配体和受体结构进行对接。相比于完整配体,小而刚性的分子片段能更有效、全面地探索结合口袋。由于不同的片段独立地探索它们各自合适的结合位点,最终对接结果对模建受体结构的整体精度可能较不敏感。在获得了片段的一系列有利（高分值）结合结构或结合姿态（binding poses）后,我们使用图论方法来寻找完整配体和其组成片段的有利结合姿态之间的结构匹配,从而获得完整配体的候选结合姿态。在这些配体结合姿态下,组成配体的各分子片段处于通过片段对接获得的、能量有利的结合位置。最终各结合姿态将进一步被优化、打分和排序。为确立这个新对接方法的有效性,我们首先测试了用AutoDock进行片段对接得到的片段结合姿态是否足以覆盖对应片段在已知的配体-受体复合物中的实际结合位置。我们总共分析了二十种不同分子片段。基于AutoDock打分,若考虑排名前20%的结果,则对接片段的姿态复现已知配体-受体复合物中的片段位置的成功率可达75%。接下来我们用若干细胞色素P450-底物复合物来测试整个对接过程。首先我们测试了结合对接,即用目标底物-酶复合物中的细胞色素P450结构作为受体。我们还测试了用细胞色素P450蛋白的同源模建结构作为受体结构的非结合对接。我们把用片段对接所得的结果和用AutoDock对接完整配体得到的结果进行了对较,结果表明我们的方法在所有系统中都成功地获得了与实验结构相近的结合姿态。我们用结合打分函数对对接得到的结构进行排序,保留一定比例的高分结果,并基于保留下来的结果中是否包括近天然的结合姿态来定义成功率。对于结合对接,如果取排名前3%的结果进行分析,则成功率可达100%。在用同源模建结构进行对接的测试中,如果考虑排序前20%的对接结果,则成功率为50%;如考虑排序前10%的对接结果,则成功率为25%。我们还发现我们的方法应用于对接较大的配体和同源模建结构时具有很大的优势。以一个较大配体为例,使用基于片段的方法可以得到和实际配体姿态相比最小均方根位移（RMSD）为0.84 A的结构,而使用AutoDock则只能得到最小RMSD为5.68 A的结果。在对接时,同一配体分子可能处于不同构象,我们事先未知哪个才是其与受体结合的构象。因此在一个例子,我们考虑了对不同的配体构象进行对接,以考察对接结果是否能够复现实验确定的结合构象和结合姿态。和实际配体结合结构相比,我们得到了最小RMSD为1.37 A的结果。这些测试表明本文提出的基于片段和图论的方法是一种能以模建蛋白结构作为受体、对分子量较大的配体进行配体-蛋白对接的有效方法。