近年来,随着广谱抗菌药物和免疫抑制剂的大量应用,肿瘤化疗和器官移植以及艾滋病的出现,免疫抑制人群不断增多,局部及深部真菌感染的发病率及死亡率开始呈现上升趋势。全身用抗真菌药物成为抗微生物药的研究热点之一,特别是深部真菌感染日益引起人们的关注。目前,临床上用于治疗深部真菌感染的药物较少,主要有两性霉素B和氟康唑、伊曲康唑等几个氮唑类药物,它们都存在一定的缺陷。两性霉素B的肾毒性较大,氮唑类药物存在抗菌谱窄(尤其是氟康唑对烟曲霉菌几乎无效)、耐药性严重两大主要问题。因此,临床上迫切需要新一代广谱、高效、低毒、抗耐药的抗真菌药物。以氟康唑为代表的三唑醇类化合物为羊毛甾醇14α去甲基化酶抑制剂,其主要是通过抑制真菌麦角甾醇生物合成途径中24-亚甲基双氢羊毛甾醇的14α去甲基化反应,而抑制真菌的生长。以氟康唑为代表的三唑类药物具有广谱、高效、低毒的优越性,已成为一类临床治疗深部条件性致病真菌感染的重要药物。鉴于三唑类化合物在临床应用中表现出的优越性,三唑类抗真菌药物研究已成为抗真菌药物研究中的热点。本课题依据三氮唑类抗真菌药物与羊毛甾醇14α去甲基化酶的作用模式以及氮唑类抗真菌药物构效关系,在保留三唑类抗真菌化合物基本药效基团:三唑环、2,4-二氟苯基和叔醇结构的基础上,引入了乙氧羰甲基、取代的三唑基、取代哌嗪基或醇胺等基团。共设计合成5类64个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物。A类化合物8个,经一系列反应最后同各种不同的醇胺发生胺解反应合成目标A类化合物,其中中间体7的合成为此类化合物合成的关键。B类化合物19个,经N取代反应,环合反应得B类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-N-乙氧羰甲基-N-取代苄基三唑基-2-丙醇类化合物,其中中间体9的合成为此类化合物合成的关键。形成三唑环的环合反应,对其反应条件进行优化发现以DMSO为溶剂,抗坏血酸钠及少量五水硫酸铜水溶液作催化剂时,反应效果最为理想。C类化合物10个,酮类中间体经Barbier-Type反应,环合反应及胺解反应得C类目标化合物,其中中间体10的合成为此类化合物合成的关键,中间体10在TLC上同其原料酮的Rf值基本相同,难以分离,使酮反应完成是这类乃至D和E类化合物合成的又一难点。D类化合物13个,酮类化合物经Barbier-Type反应及环合反应后,水解成羧酸,采用活性酯法同取代哌嗪反应得D类目标化合物。E类化合物14个,在最后一步取代反应中,要求选择性地取代伯醇,同时季碳上的羟基又不能使其发生消去反应,是合成这类化合物的关键。经过对反应条件的选择优化,最后选择以NaH作碱,在低温条件下反应1小时,得到E类化合物,且易纯化及产率较高。经文献检索,所有化合物均为首次报道。目标化合物的结构都经过1H-NMR、ESI-MS确证。参照美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)提出的标准化抗真菌敏感性实验方法,对所合成目标化合物进行了体外抑菌活性测试,共选择了8种真菌:白念珠菌(Candida albicans)SC5314、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATcc56992、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、克柔念珠菌(Candida kefyr)、白念珠菌(Candida albicans)Y0109和薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)。初步体外抑菌实验结果表明:所有目标化合物对8种真菌特别是深部性真菌都有一定的抑制活性。其中化合物8对白念珠菌Y0109,克柔念珠菌,新生隐球菌ATcc56992都要优于对照药氟康唑,同两性霉素B相当;乙氧羰甲基和取代的三唑基同时引入,使活性明显降低,同时,醇胺的引入活性降低。参考本课题组前期工作及三氮唑类化合物构效关系分析,认为本论文四类目标化合物活性降低的原因可能是:乙氧羰甲基和取代的三唑基同时引入,可能由于空间结构的影响而使活性明显降低;同时,醇胺的引入可能使极性明显加大,不利于进入细胞膜而是活性降低。由于化合物数量有限,该类化合物抗真菌活性与侧链取代基之间的构效关系还有待进一步研究。