【摘 要】
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受全球人口老龄化加快和生态环境恶化影响,恶性肿瘤的发病率和致死率呈现逐年上升趋势,肿瘤的诊断和治疗仍然是现代生物医学的重要挑战之一。区别于正常的生理组织,恶性肿瘤表现出一些特殊的微环境,如弱酸性,氧气匮乏,高活性氧浓度,多种过表达酶以及还原性微环境等等。这些特殊的生理微环境严重制约着肿瘤的治愈,也是肿瘤转移和复发的主要诱因,尤其是肿瘤乏氧问题,一直困扰着我们,是治愈肿瘤的关键性问题。肿瘤的乏氧微环
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受全球人口老龄化加快和生态环境恶化影响,恶性肿瘤的发病率和致死率呈现逐年上升趋势,肿瘤的诊断和治疗仍然是现代生物医学的重要挑战之一。区别于正常的生理组织,恶性肿瘤表现出一些特殊的微环境,如弱酸性,氧气匮乏,高活性氧浓度,多种过表达酶以及还原性微环境等等。这些特殊的生理微环境严重制约着肿瘤的治愈,也是肿瘤转移和复发的主要诱因,尤其是肿瘤乏氧问题,一直困扰着我们,是治愈肿瘤的关键性问题。肿瘤的乏氧微环境改变了肿瘤的生存状态,加速了肿瘤的变异,增强了肿瘤的适应性和侵袭能力,促使肿瘤组织对放疗、化疗和光动力这些对氧气有着严重依赖性的治疗手段的敏感性显著下降,同时还增加了肿瘤的耐药性,导致治疗效果得不到固定,肿瘤治疗不彻底,诱导肿瘤复发,转移和侵蚀。针对以上问题,本论文从解决肿瘤乏氧微环境入手,设计合成了一系列多功能的无机纳米复合材料,希望能够提高肿瘤的治疗效果。具体工作如下:(1)针对光动力治疗在乏氧肿瘤中效率低,氧依赖性强以及治疗之后还会进一步加剧肿瘤乏氧,促使肿瘤复发转移等问题,我们设计合成了一种以上转化纳米粒子为核心,以石墨烯碳化氮为光敏剂的多功能诊疗一体化的纳米复合材料。在该纳米体系中,氧化铈作为一种连接剂将石墨烯碳化氮包覆在了上转化纳米粒子表面,在肿瘤的酸性微环境下,可以与过氧化氢作用,产生大量的氧气来缓解肿瘤的乏氧情况。同时,被剥离的石墨烯碳化氮纳米粒子可以均匀的分散在肿瘤细胞内,并渗透到肿瘤深处。在外界近红外光的刺激下,上转化纳米粒子可以产生光热效应来杀死肿瘤细胞,还会进一步的将红外光转化为蓝紫光,刺激石墨烯碳化氮产生超氧自由基和羟基自由基,来破坏肿瘤内的DNA和蛋白质,诱导肿瘤细胞凋亡。此外,以钆为基底的上转化纳米粒子既可以通过核磁共振成像(MRI)指引肿瘤位置,又可以通过计算机断层扫描(CT)标识肿瘤,从而对肿瘤部位实施精准治疗,减少对其他正常组织的伤害。我们相信,这种纳米治疗体系可以有效的缓解肿瘤乏氧微环境并增强光动力治疗效果,在未来的临床实践中发挥积极作用。(2)面对放射治疗在乏氧肿瘤治疗中效率低下,毒副作用大等问题,我们设计合成了一种以硫化铜纳米粒子为基体材料,二氧化铈为胶粘剂的Cu S@Ce O2纳米粒子。该纳米粒子呈现梭形结构,且表面粗糙,有利于被肿瘤细胞摄取。在注射到体内后,纳米粒子可以通过肿瘤的高通透性和滞留(EPR)效应汇集于肿瘤部位,并响应肿瘤的微环境,与过氧化氢作用,产生大量的氧气来缓解肿瘤组织的乏氧状况,并且在这一过程中,可以将内部的硫化铜纳米粒子逐渐剥离下来,并渗透进肿瘤的深层次组织。氧气环境得到改善的肿瘤组织可以更好的接受放射治疗,增强放射治疗效果。而且,在不依赖氧气的光热治疗的配合下,可以有效地杀死肿瘤细胞,避免了肿瘤细胞的复发和转移。(3)诱导肿瘤细胞凋亡和坏死是现代生物医学治疗肿瘤的主要方式。但是常规方法往往难以达到预期效果,而且还会增加肿瘤的耐药性和促使肿瘤的复发和转移。因此,我们利用区别于肿瘤细胞凋亡和坏死的新型细胞死亡方式-铁死亡来促进肿瘤细胞死亡,并在化疗和放疗的作用下,达到治愈肿瘤的目的。在该体系内,三氧化二铁(Fe2O3)作为基体材料可以为促进肿瘤细胞铁死亡提供充足的Fe3+和Fe2+,并且在这一过程中,产生大量的氧气供给细胞。乏氧环境得到改善的肿瘤细胞对放射治疗的敏感程度更高,可以有效地增强放射治疗的效果。此外,为了提高纳米粒子的水溶性和稳定性,我们还在Fe2O3表面修饰上单宁酸和Pt2+的加合物,该体系可以很好的响应肿瘤的酸性微环境,将Pt2+剥离下来,与DNA的结合,阻止肿瘤细胞复制和增殖,并将氧化铁核心暴露出来促进肿瘤细胞铁死亡,有效的治愈了肿瘤。
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