线粒体丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT2）在细胞内通过催化丝氨酸与甘氨酸的转化参与细胞增殖的重要原料—一碳单位（1C）的循环。研究发现SHMT2在多种肿瘤细胞中高表达,使之成为潜在抗肿瘤药物靶点且渐受关注,但目前还没有临床药物上市或已进入临床实验的抑制剂,因而对其抑制剂研究具有重要意义。在药物发现过程中,利用理论计算方法准确预测蛋白小分子间的结合能并量化表征蛋白配体间的结合对指导药物发现具有重要意义。本文分为两部分:首先,采用新发展的丙氨酸扫描结合相互作用熵（AS-IE）的方法对SHMT2蛋白和有实验活性数据的28个抑制剂的结合能及结合方式进行了分析研究。丙氨酸扫描计算具有可将总结合能定量分解到各残基的优点,通过AS-IE方法对28个体系的结合能计算,分析出了这些体系中对总结合能起到突出贡献的蛋白残基及与蛋白结合的关键小分子基团。通过对比传统MM/GBSA方法计算的结合能,发现AS-IE方法对SHMT2体系蛋白配体结合能力排序预测结果与实验值有更好的相关性和更小的误差。论文第二部分结合虚拟筛选和AS-IE方法对SHMT2进行了抑制剂筛选和实验验证,采用分子对接等方法对含有21万小分子的商业化合物库Specs进行了抑制剂虚拟筛选,结合AS-IE方法对结合能的预测,挑选出28个小分子进行实验验证,最终得到2个具有酶和细胞活性的抑制剂,并通过理论计算对抑制剂进行了进一步优化和结合能预测。