癌症对人类的生活和健康有着巨大的不利影响。抗肿瘤疗法自其发明以来已经发生了巨大的变化,尤其是近年来免疫治疗一直是肿瘤治疗领域的研究热点。当程序化细胞死亡蛋白1（PD-1,又称CD279）被发现时,科学家们在肿瘤治疗领域开启了新的篇章。它被程序化细胞死亡配体1（PD-L1,CD274）负调节,参与T细胞增殖和代谢的关键过程,其最终改变T细胞信号通路,以防止T细胞过度激活。然而,肿瘤细胞利用PD-L1的免疫抑制功能,避免被识别新抗原的T细胞杀死。因此,目前人们普遍认为,以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点阻断抗体是治疗癌症的一种有前途的策略。目前,在靶向PD-1/PD-L1的单抗药物取得了巨大的成功。然而,其小分子抑制剂研究十分缓慢,尚无小分子抑制剂获批。在药物先导化合物和新型骨架的发现中,利用计算方法精准预测蛋白和小分子间的结合自由能,并具体了解小分子不同基团和蛋白的重要残基的相互作用,对指导药物发现具有重要意义。本文分为两部分:首先丙氨酸扫描结合相互作用熵（AS-IE）的方法被运用于PD-L1二聚体蛋白和BMS公司专利里面有实验活性数据的35个抑制剂的结合能及结合方式进行了具体的分析研究。丙氨酸扫描计算具有可将总结合能定量分解到各残基的优点,通过AS-IE方法对35个体系的结合能计算,分析出了这些35个体系中对总结合能起到突出贡献的蛋白热点残基及与蛋白结合的小分子的重要基团。通过对比传统MM/GBSA方法计算的结合能,发现AS-IE方法对PD-L1二聚体蛋白体系的配体结合自由能的排序预测结果与实验值有更好的相关性和更小的误差。论文第二部分结合Schrodinger商业软件进行虚拟筛选和AS-IE两种方法对PD-L1二聚体进行了抑制剂筛选和实验验证。采用Gilde对含有21万小分子的商业化合物库Specs进行了抑制剂虚拟筛选,结合AS-IE方法对结合能的预测,挑选出40个小分子进行实验验证,最终得到1个具有蛋白活性的全新的骨架抑制剂。并通过分子动力学模拟得到了其于PD-L1二聚体蛋白结合可能的构象及与BMS-200的结合自由能差异。为未来的化合物修改打下基础。