JMJD8是JmjC去甲基化酶家族中的一个成员,它区别于同家族其他一些成员,被预测不具备去甲基化或羟基化的酶活性,其功能研究一直都没有得到足够的重视。因此,目前对于它的研究还停留在一些基本特征和简单的功能研究上,缺乏作用机制的深入探究。随着JmjC去甲基化酶家族其他成员的深入研究,越来越多的研究表明,这个家族的成员不但依赖于它们的酶活性发挥功能,它们参与的很多生物学过程仅仅通过它们的酶活性是不能完全解释清楚的。因此,JmjC去甲基化酶结合其他蛋白来发挥功能也成为它们调控生物学进程的主要手段之一,特别是在调控疾病的发生发展过程中。基于JmjC家族成员的保守性和功能的重要性,暗示了 JMJD8也可能具有重要的生物学功能,因此,对于JMJD8的研究是非常有必要的。本研究着重对JMJD8的功能机制进行了研究,首先验证了 JMJD8主要定位在内质网,它通过氨基端信号肽定位于内质网,该信号肽不会被切除掉并形成跨膜结构域使JMJD8锚定在内质网上。进一步,转录组高通量测序分析表明JMJD8负向调控的基因主要参与了 Ⅰ型干扰素信号通路和病毒防御过程。机制探究表明JMJD8通过抑制STING招募TBK1参与了 STING诱导的Ⅰ型干扰素信号通路中。随后通过表型实验,我们进一步证明在敲低JMJD8后MCF7细胞生长变慢。以上的研究暗示了在癌症细胞中抑制JMJD8具有激活抗肿瘤免疫的作用。因此,我们开展了小鼠实验。利用MMTV-PyMT小鼠自发乳腺癌模型,发现JMJD8的这些功能使得JMJD8敲除小鼠的肿瘤生长得到了有效的抑制,并证明了 JMJD8敲除小鼠肿瘤中Ⅰ型干扰素及其激活基因的表达相对于野生型小鼠升高了,这表明抑制JMJD8具有提高抗肿瘤免疫的效果。最终,癌症数据库的检索也暗示了癌细胞中高表达JMJD8不利于抗肿瘤免疫反应的产生。因此,本研究为开发JMJD8的抑制剂提供了理论基础,表明了 JMJD8抑制剂与免疫检查点封闭的联合治疗策略将会是癌症治疗的可选方案。