南强菌素（DM）是从海洋真菌Phomopsis sp.A123中分离得到的,属于骨架独特的环氧二烯类化合物。针对中晚期的乳腺癌,临床上治疗方案十分匮乏,高达90%以上的死亡率。DM作用机制新,抗肿瘤活性高,不良反应少,能够高效抑制乳腺癌细胞增殖等,有望成为1.1类抗乳腺癌候选药物。但是,南强菌素几乎不溶于水的特性使得其生物利用度较低,现无上市产品。本课题选用南强菌素为模型药物,分别设计靶向性小尺寸纳米结晶内核和高稳定性纳米凝胶外壳,构建具有体内外稳定性高和传递过程可控,能够靶向乳腺癌递送的核壳结构纳米结晶给药系统。本论文的主要内容包括:靶向高稳定性纳米凝胶外壳的设计;全新骨架抗肿瘤药物南强菌素的处方前研究;制备南强菌素纳米结晶以及搭载核壳结构工艺的筛选和优化;南强菌素不同制剂的理化性质考察;干燥工艺的研究;南强菌素不同制剂的体外效应评价以及体内药物动力学研究。以PEG活化的低分子透明质酸（PEG-HA）,设计能够保持纳米结晶体外储存和体内递送过程稳定、可控的纳米凝胶外壳。采用单因素法确定PEG-HA的最优合成工艺,傅里叶红外光谱和核磁共振谱图均表明PEG-HA的成功合成。因聚合物两端亲水性的差异,PEG-HA在水性环境下自发形成纳米尺寸的凝胶。处方前研究结果显示,紫外分光光度法测定下南强菌素的最大吸收波长为252 nm。分析方法学研究表明其浓度和吸光度于测定范围内的线性关系良好;日内、日间精密度以及回收率等实验结果的各项数据均符合方法学要求。南强菌素在不同溶质中的溶解度和油脂分配系数测定表明其水溶性差但具有较好的脂溶性。因此,通过纳米结晶技术改善南强菌素的溶解性以提高其生物利用度具有较强的可行性。以叶酸（FA）修饰的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG₂₀₀₀-NH₂)与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯（TPGS）为稳定剂,采用反溶剂沉淀法制备小尺寸纳米结晶内核。由单因素法与星点设计响应面法考察制备过程中的有机溶剂、药物浓度、有机相与水相的比例、沉淀温度、超声时间等对粒径的影响,筛选优化制备工艺。同时,通过调节PEG-HA中PEG的分子量,探索凝胶与纳米结晶的浓度配比,实现搭载小尺寸纳米结晶内核的纳米凝胶的制备。在最优处方下,对南强菌素不同制剂进行制剂学分析,以激光粒度仪测定制剂粒径和粒度分布,透射电镜和原子力显微镜观察制剂形貌,完善核壳组装纳米结晶形态学分析,分别在冷藏条件和环境温度下,进行6周稳定性实验。结果表明南强菌素最优工艺下制备的纳米结晶平均粒径在165 nm左右,相应地最优核壳结构纳米制剂粒径为210 nm左右,为类球形,分散性较好,核壳结构纳米制剂在冷藏条件下稳定储存6周。采用喷雾干燥法和冷冻干燥法对南强菌素不同制剂进行干燥。以干燥品的含水量与产率、形貌、再分散性和稳定性为指标,最终选定甘露醇为干燥保护剂,最佳浓度为6%,中等喷雾干燥进料流速。扫描电镜测试观察喷雾干燥品是球形,且具有光滑的表面;XRD和DSC结果图均证明南强菌素在制剂中以无定形状态存在。此外,溶解度实验表明,两种干燥的核壳结构制剂的溶出速度优于原料药（分别为3.5倍和4.5倍）。因此,在该条件下制备南强菌素纳米晶体,喷雾干燥优于冷冻干燥技术。本论文采用HPLC法研究家兔的体内药物动力学特征,结果表明核壳结构制剂与DM溶液和DM纳米结晶制剂的血药浓度时间曲线有明显的不同。静脉注射后,核壳结构制剂的血药浓度,AUC值都比DM溶液和DM纳米结晶有了明显的提高,半衰期延长,有利于提高药物疗效。综上所述,本课题成功设计PEG-HA纳米凝胶,且制备的载内核纳米凝胶分散性良好,有效提高纳米结晶体外储存期间的稳定性。构建的核壳结构南强菌素纳米结晶有效提高了药物疗效,克服了南强菌素自身存在的不足（溶解度低,半衰期短等）。本文的研究成果为难溶性药物溶解度的改善以及解决纳米结晶体内外物理稳定性问题,为实现纳米结晶递送过程的可控性提供了新思路。