第一部分阿帕替尼治疗实体肿瘤患者中所致高血压与其预后的相关性研究背景与目的靶向抗肿瘤药物血管内皮生长因子（VEGF）信号通路抑制剂所致的高血压是其主要心血管毒性之一,但血压升高是否可作为靶向抗肿瘤药物疗效的生物学标志目前尚无定论。本部分研究拟对高血压与肿瘤之间的流行病学特点进行探讨,并在此基础上探索VEGF通路小分子络氨酸激酶抑制剂（TKI）阿帕替尼治疗实体肿瘤中高血压的发生率及其相关因素,以及阿帕替尼所致高血压是否与实体肿瘤患者预后具有相关性,以期为今后VEGF通路抑制剂治疗实体肿瘤的疗效评估提供临床参考。方法纳入2014年1月1日~2021年6月30日期间就诊于兰州大学第二医院、甘肃省肿瘤医院、兰州市第一人民医院且服用阿帕替尼时间≥4周（即一周期）的实体肿瘤患者,患者年龄18~85岁,且经影像学或病理检查确诊患有实体肿瘤,已行或未行手术治疗均纳入研究,并进行随访,随访截止时间为2021年12月31日。根据是否发生阿帕替尼所致高血压将所纳入患者分为两组,即高血压组与无高血压组。高血压诊断标准采用CTCAE 5.0版标准,主要包括:（1）基线血压正常者达到CTCAE 5.0标准2级以上或于应用阿帕替尼1月~1年内启动降压药物治疗;（2）血压控制良好的原发性高血压患者收缩压（SBP）升高＞20mm Hg或舒张压（DBP）升高＞10mm Hg,或原治疗药物剂量或种类增加。主要终点事件为总生存期（OS）,定义为自开始接受含阿帕替尼的化疗方案治疗至患者死亡或随访截止日期的总时长,以月表示。次要终点事件为无进展生存期（PFS）,定义为自开始接受含阿帕替尼的化疗方案治疗至患者疾病进展的总时长,以月表示。研究通过所在单位人体伦理委员会审批。所有统计分析均采用Stata14.2（Stata Corp LP,USA）进行,以p＜0.05为具有统计学差异。结果最终纳入实体肿瘤患者共769例,其中非小细胞性肺癌患者59例,肝细胞癌患者85例,转移性结直肠癌患者206例,进展性胃癌患者419例。在所有患者中,高血压发生率为33.3%,仅既往高血压病史与阿帕替尼所致高血压的发生具有显著相关性。随访中共627例（81.5%）发生死亡,中位OS为12（8,20）个月,其中高血压组中位OS为20（12,27）个月,而无高血压组中位OS为10（7,13）个月,两组间相比差异具有显著统计学意义（HR 0.40,95%CI[0.37-0.48],p＜0.0001）,即高血压与OS具有显著正相关性。对各相关因素进行调整后,高血压仍与OS具有显著正相关性（p＜0.01）。以肿瘤类型进行分组,各组生存分析均显示高血压与OS具有显著正相关性（均p＜0.01）。在769患者中,共625例（81.3%）发生疾病进展,中位PFS为9（5,17）个月,其中高血压组中位PFS为16（10,24）个月,而无高血压组中位PFS为7（4,11）个月,两组间相比具有显著统计学差异（HR 0.41,95%CI[0.35-0.49],p＜0.001）。对相关因素进行调整后,高血压仍与PFS具有显著正相关性（p＜0.01）。以肿瘤类型进行分组,除非小细胞性肺癌组（p=0.061）外,其余各组生存分析均显示高血压与PFS具有显著相关性（均p＜0.05）。结论阿帕替尼治疗实体肿瘤高血压发生率为33.3%,是其最常见的不良反应之一,高血压与包括OS及PFS在内的远期预后指标之间具有显著正相关性,即其发生可能提示较好的抗肿瘤疗效。因此相比于停药,探索其发生机制,有效控制血压,是管理阿帕替尼所致高血压的更佳策略。第二部分抑制Rho激酶对阿帕替尼致高血压大鼠模型血管及肾脏损伤逆转的分子机制研究背景与目的靶向抗肿瘤药物阿帕替尼所致高血压是其主要不良反应之一,严重影响药物应用及患者预后,但其机制尚不明确。本部分拟通过动物实验评估不同剂量阿帕替尼对大鼠血压的作用及是否伴随Rho/Rho激酶（ROCK）信号通路的激活,并在此基础上给予ROCK通路抑制剂Y27632,验证其是否可抑制阿帕替尼所致的血压升高及血管和肾脏的重构,从而为该类型高血压的防治及药物研发提供理论依据。方法6-8周龄雌性SPF级Wistar–Kyoto大鼠随机分为5组:（1）对照组:2m L生理盐水灌胃;（2）Apa30组:阿帕替尼30mg/kg·d,溶于2m L生理盐水灌胃;（3）Apa15组:阿帕替尼15mg/kg·d,溶于2m L生理盐水灌胃;（4）Apa30Y组:阿帕替尼30mg/kg·d溶于2m L生理盐水灌胃+Y27632 10mg/kg·d腹腔注射;（5）Apa15Y组:阿帕替尼15mg/kg·d溶于2m L生理盐水灌胃+Y27632 10mg/kg·d腹腔注射。各组均干预15天。采用ⅡTC鼠尾无创血压测定仪测量安静清醒条件下鼠尾动脉收缩压（SBP）、舒张压（DBP）及平均动脉压（MAP）,检测尿液肌酐及蛋白水平,以及血清ET-1水平。采用Real time-PCR测定RhoA/ROCK通路以及血管收缩、重构相关基因及蛋白水平。最后,以免疫荧光检测肾脏组织纤维化相关蛋白的原位表达,组织学实验评估主动脉及肾脏组织学改变。实验数据均采用均数±标准差（?）进行表示。统计学资料采用SPSS 16.0（SPSS Inc,Chicago,IL,USA）及Graph Pad Prism 6.0（La Jolla,CA）统计软件包进行分析。以p＜0.05为差异有统计学差异。结果无论30mg/kg·d还是15mg/kg·d阿帕替尼均可致迅速的血压升高,且表现为SBP、DBP及MBP均显著升高,但于干预第12天时达到平台期。叠加给予Y27632可使Apa30组大鼠MBP增幅下降（ΔMBP）17.3±3.0mm Hg,下降率64.6%（p＜0.001）,而Apa15组ΔΔMBP 15.5±2.1mm Hg,下降率69.6%（p＜0.001）。阿帕替尼可致中段主动脉RhoA及ROCKⅡm RNA及蛋白水平显著升高（p＜0.001）,而ROCKⅠm RNA及蛋白水平则无显著改变。Apa30组及Apa15组肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）表达均较对照组显著下降,同时,阿帕替尼组内皮一氧化氮合酶（e NOS）m RNA水平较对照组明显下降,且呈现出剂量依赖性,叠加给予Y27632可使MLCP蛋白表达及e NOS m RNA水平下降均得以逆转（p＜0.05）。与之相反,阿帕替尼组主动脉壁内皮素受体A（ETA）、胶原蛋白Ⅰ（ColⅠ）表达及血浆内皮素-1（ET-1）浓度较对照组显著升高,上述改变伴随中段主动脉血管壁胶原含量增加。此外,以CD31标记的肾小球毛血管数量减少,而以α-SMA标记的肾间质内皮-间质转化显著增加,而叠加使用Y27632可逆转上述改变。Apa30组尿蛋白排泄的增加,而叠加给予Y27632亦可致其逆转（p＜0.001）。结论阿帕替尼可以导致血压在一定范围内的剂量依赖性升高,伴随RhoA/ROCK信号通路的激活及血管收缩相关蛋白表达增加、血管增殖及肾脏小血管损伤,上述改变可被非选择性ROCK抑制剂Y27632所逆转,提示RhoA/ROCK信号通路激活可能是阿帕替尼所致高血压的潜在发生机制,ROCK抑制剂既与阿帕替尼具有协同抗肿瘤作用,又可抑制其所致的血压升高,因此可能为该类型高血压的潜在治疗药物。第三部分VEGF通路小分子络氨酸激酶抑制剂所致高血压与实体肿瘤患者远期预后的荟萃分析背景与目的高血压是VEGF通路小分子TKI最常见的不良反应之一,本研究第一部分中发现真实世界阿帕替尼治疗实体肿瘤过程中高血压的发生与患者OS、PFS均具有显著相关性。本部分拟对各类TKI类药物进行荟萃分析,评估VEGF通路小分子TKI治疗实体肿瘤过程中所致的血压升高是否与其抗肿瘤疗效及患者远期预后具有相关性,即TKI类药物所致高血压是否可作为其疗效的生物学标志。同时,对于降压药物对肿瘤的影响及抗肿瘤药物对血压的影响等进行探讨,并对肿瘤合并高血压患者的降压治疗策略进行归纳与总结。方法检索并纳入评估VEGF通路TKI治疗实体肿瘤过程中血压升高与患者预后之间的相关性,且评估指标为客观反映率（ORR）、PFS及OS的观察性、回顾性或前瞻性随机对照研究,进行数据提取,并对所有研究按照纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价。主要终点为OS,次要终点为PFS与ORR。针对每一项终点,首先进行总体分析,之后分别以干预药物和肿瘤类型分组,进行亚组分析。所有统计分析均采用Stata 14.2（Stata Corp LP,USA）进行。以p＜0.05为具有统计学差异。结果最终纳入研究58项共10020例患者,其中30项为回顾性队列研究（RCS）、9项为前瞻性队列研究（PCS）、19项为RCT研究事后分析（PH-RCT）。干预药物包括索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、安罗替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、乐伐替尼及卡博替尼,而肿瘤类型包括肾细胞癌、肝细胞癌、非小细胞性肺癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、骨肉瘤、肺鳞状细胞癌、软组织肉瘤及小细胞性肺癌。TKI所致高血压的发病率为7.5%~79.7%,平均为45.6%±17%。总体分析发现高血压组与患者OS具有显著相关性（HR 0.54,95%CI[0.49-0.61],p＜0.0001）,但I2=59.4%（p＜0.0001）,提示有比较明显的异质性。以干预药物分组进行亚组分析,结果显示阿帕替尼、安罗替尼、索拉菲尼等组异质性显著下降,除帕唑帕尼组外（p=0.055）,其余各组仍显示阳性结果（均p＜0.05）。以肿瘤类型进行分组做亚组分析,结果显示非小细胞性肺癌组与肝细胞癌组异质性明显降低,各组高血压与患者OS之间均存在显著相关性（均p＜0.05）。在总体分析中高血压与患者PFS具有显著相关性（HR 0.55,95%CI[0.48-0.63],p＜0.0001）,但各研究之间存在较为明显的异质性（I2=74.6%,p＜0.0001）。以干预药物进行分组行亚组分析,发现阿帕替尼组、安罗替尼组及帕唑帕尼组异质性显著降低,除帕唑帕尼组外（p=0.085）,各组仍显示出阳性结果（均p＜0.05）,而以肿瘤类型进行分组做亚组分析,仅非小细胞性肺癌组与甲状腺癌组达到低异质性,但各组均显示阳性结果,即TKI所致高血压与患者PFS之间具有显著相关性（均p＜0.05）。共17项研究提供了药物所致高血压与患者ORR之间相关性的数据,均显示高血压与患者较好的ORR具有显著相关性（p＜0.0001）,但各研究之间存在较为明显的异质性（I2=55.0%,p=0.003）。以干预药物进行分组行亚组分析,除阿帕替尼组异质性仍高且显示出阴性结果外（p=0.159）,其他组各研究间异质性显著降低且均显示出阳性结果（均p＜0.05）。以肿瘤类型分组进行亚组分析肝细胞癌组与非小细胞性肺癌组呈现低异质性,但各组高血压均与ORR提高存在显著相关性（均p＜0.01）。结论VEGF通路TKI类药物所致高血压与药物疗效及患者预后具有显著相关性,即可能为治疗有效的生物学标志,因此,对于该类药物治疗实体肿瘤过程中所致的高血压,密切监测血压,全面评估患者病情,积极控制血压,尤为重要。同时,积极研发更加有效的新型靶向降压药物,在不影响抗肿瘤治疗的基础上,积极控制血压,是更为理想的管理策略。