【摘 要】
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内质网和线粒体之间的Ca2+流动对细胞及动物体内许多生命活动（如线粒体活性控制,代谢通路调节等）具有重要作用,而线粒体附着的内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane,MAM）对内质网与线粒体之间的Ca2+流动具有重要意义。Sigma-1受体（Sigma-1 receptor,SIG-1R）是一种定位于MAM的内质网分子伴
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内质网和线粒体之间的Ca2+流动对细胞及动物体内许多生命活动（如线粒体活性控制,代谢通路调节等）具有重要作用,而线粒体附着的内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane,MAM）对内质网与线粒体之间的Ca2+流动具有重要意义。Sigma-1受体（Sigma-1 receptor,SIG-1R）是一种定位于MAM的内质网分子伴侣蛋白,主要功能是通过调节内质网膜Ca2+通道IP3R的活性来调节内质网-线粒体之间的Ca2+流动。另外,SIG-1R在内质网应激通路中也有一定作用。目前SIG-1R具体的生理功能及其作用机制并不清楚,许多与SIG-1R有关的科学问题,例如在细胞层面上,SIG-1R怎样影响MAM及线粒体的形态和功能,在动物个体水平上,SIG-1R又如何调控动物的代谢和行为等仍有待研究。本文首先利用TALEN技术构建了SIG-1R敲除的He La细胞系和大鼠模型。对He La细胞线粒体和内质网的荧光显微镜观察和组分分离以及对大鼠组织的电镜观察和组分分离发现,SIG-1R的敲除增加了MAM。为了研究这一现象的分子机制,本文利用野生型及SIG-1R敲除He La细胞作为模型对线粒体形态的调控机制展开了研究。SIG-1R敲除造成了线粒体分裂不足而不影响内质网形态,超量表达SIG-1R则使线粒体显著地变短。在研究SIG-1R对线粒体形态的调控的过程中,本文发现细胞质游离Ca2+水平剧烈升高会造成线粒体过度分裂,MAM Ca2+释放则会使线粒体发生快速而可逆的分裂,线粒体内膜融合蛋白OPA1及外膜分裂蛋白DRP1参与了Ca2+信号对线粒体形态的调控,内质网应激反应影响了线粒体内部结构相关蛋白而不改变线粒体总体管状形态。敲除或者超量表达SIG-1R不能改变细胞质平均游离Ca2+水平,也不会影响线粒体分裂融合相关蛋白的含量和定位,因此本文推测SIG-1R是通过调节MAM Ca2+稳态来调节线粒体形态的,MAM的增加可能与线粒体形态改变有关。在动物个体水平上,本文通过转录组测序发现SIG-1R的缺失影响了大鼠肝脏组织中的胰岛素和代谢通路,脊髓组织中的细胞黏附分子（CAMs）和细胞外基质（ECM）通路。SIG-1R的缺失激活了胰岛素通路并使肝脏组织发生胰岛素抵抗,减少了大鼠食欲及肝脏脂质合成,帮助大鼠抵抗了由营养过剩造成的肥胖。这部分结果说明SIG-1R可能是动物体内的一种体重调节蛋白。SIG-1R的缺失造成了脊髓运动神经元树突棘形态的改变,树突棘密度的减少以及神经元的脱髓鞘,这部分结果则说明SIG-1R对动物神经功能也起到重要作用。综上所述,本文的研究结果可能为代谢及神经退行性疾病的发病机制提供思路,并为其治疗方案和药物的开发提供新的靶点。
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