原料药有关物质的研究关系到药物的临床安全性和有效性,是质量控制的关键环节。国家十三五新药创制重大专项有一课题“药物一致性评价关键技术与标准研究”(编号为2017ZX09101001),本文是该课题的其中一个子课题——“药物杂质谱系统分离分析技术研究及标准品的建立”的一部分。瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙和洛伐他汀所代表的HMG-Co A还原酶抑制剂他汀类降血脂药物是临床上治疗高血脂症的主流产品,阿托伐他汀钙曾经连续多年荣登世界畅销药物排行榜的冠军。它们的专利已到期,属仿制药,制定或提升它们的质量标准非常重要,而重要一环是获得这些药物的有关物质。本文结合欧洲药典9.0,通过对他汀类三种药物(瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙和洛伐他汀)的有关物质进行研究分析,合成了相应的有关物质,为这些药物的质量研究提供杂质的对照品,为它们的制剂的一致性评价以及药典质量标准的制定和提升提供参考。本文合成瑞舒伐他汀有关物质5个,分别为欧洲药典的有关物质B,C,D,F(对应本文化合物1,2,3,5)和化合物4;阿托伐他汀有关物质5个,分别为欧洲药典的有关物质A,B,C,D(即本文化合物6,7,8,9),和美国药典有关物质F(化合物10),洛伐他汀有关物质2个,即欧洲药典的B和C(本文化合物11,12)。这12个化合物经MS和~1H-NMR确证其化学结构,并测定它们的熔点和比旋度,12个化合物的比旋度及其中7个化合物的熔点为本文首次报道。经HPLC纯度检测,纯度均大于95%,在HPLC上与药物的分离结果(相对保留时间)与欧洲或美国药典的规定相符。(R,E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代庚-6-烯酸叔丁酯用氢氧化钠水解降解成有关物质4,未见文献报道,合成有关物质2过程中,化合物b用DDQ氧化成c的反应未见文献报道。合成有关物质6和8过程中,对6b转化为6c和8b转化为8c的Michael-Stetter反应未见文献报道,采用无溶剂的条件,并且增加三乙胺溶液至2.2当量,增加催化剂至一当量,收率从32%提高至42%,且粗品不用柱层析可以通过重结晶纯化。