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背景骨髓增生异常综合征是一组极具异质性的髓系克隆性疾病,特征表现为外周血细胞减少及向急性髓系白血病转化的高风险,多数患者存在输血依赖,老年男性和接受过化疗者发病率更高,其伴原始细胞增多的亚型（MDS-EB）与不伴原始细胞增多亚型相比,预后更差,生存时间较短。对于MDS-EB患者,目前认为异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈疾病的方法。但移植存在其缺点:对供源及患者本身要求高、费用昂贵、移植后并发症多,故不能适用于所有患者,尤其是老年患者,合并症多。以前中-高危MDS患者化疗主要采用以阿糖胞苷为基础的AML样化疗,但近十年来,随着对MDS疾病发生发展机制的深入研究发现,基因甲基化异常在病程中起到了十分重要的作用。去甲基化药物（包括地西他滨和阿扎胞苷）可以使肿瘤细胞增殖周期停滞、促进肿瘤细胞凋亡,能够延长中-高危MDS患者的生存时间。既往报道中单用地西他滨治疗MDS的有效率及CR率低、达到最佳疗效所需疗程较长、疗效维持时间短等因素限制了该药的广泛应用。故许多学者都在探索将地西他滨与某些化疗方案联合用于治疗MDS患者,但多局限于某一种化疗方案。因该病患者异质性高,临床复发率高,单用某单一方案治疗在所有亚型的MDS患者中可行性都很低。随着我国DEC的面市及其分为不同的剂型,为临床探讨不同剂量DEC或联合多种传统化疗治疗MDS-EB提供了机会。目的地西他滨及阿扎胞苷等去甲基化药物为较高危MDS患者的标准治疗,单药应用时CR率低、有效率低、疗效维持时间短,此研究旨在比较地西他滨单药与其联合低剂量化疗方案治疗初诊骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（MDS-EB）患者之间的临床疗效、生存时间及安全性;并探讨地西他滨治疗MDS-EB患者的疗效及生存影响因素,旨在为临床地西他滨的应用提供更多资料。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院血液科2016年4月到2019年12月收治的初诊且接受地西他滨为基础的治疗、按WHO（2016）分型标准可明确诊断为MDS-EB患者135例。分组:将单用地西他滨的55名患者纳入单药组,地西他滨联合其他方案的80名患者纳入联合组。收集指标:临床特征（性别、年龄、确诊时血常规、确诊时肝肾功能、初诊时及每个疗程前骨髓原始细胞比例及病态造血情况、初诊时突变基因及其突变频率、常规染色体核型分析等）;化疗过程中每天监测患者体温,定期监测血常规及生化指标等;每个疗程治疗方案、治疗前骨髓涂片、骨髓微小残留病灶检查、血常规、肝肾功能、基因突变等资料。统计分析:用卡方检验分析比较2组患者的临床特征、疗效及不良反应等,Logistic回归分析筛选CR率及ORR的影响因素,应用Kaplan-Meier生存曲线和Cox多因素回归研究DEC治疗MDS-EB患者的预后影响因素。结果1.两组临床特征:单药组年龄≥65岁患者比例高于联合组（32.73%vs.15.00%,P=0.015）,联合组MDS-EB-2分型所占比例高于单药组（56.25%vs.29.09%,P=0.002）,联合组IPSS预后分层（中危-2+高危）所占比例高于单药组（62.50%vs.38.18%,P=0.005）。2组患者的性别、治疗前血象无显著差异（P>0.05）。2.两组临床疗效:联合组总有效率（ORR）显著高于单药组（91.25%vs.74.55%,P=0.009）,联合组总体疗效优于单药组（Z=-2.374,P=0.018）。初治联合治疗的患者ORR高于单用DEC治疗（97.44%vs.74.55%,P=0.004）、CR率更高（66.67%vs.36.36%,P=0.003）。初治联合治疗的患者与中途开始联合治疗的患者相比,前者CR率更高（66.67%vs.36.59%,P=0.007）,两者之间 ORR 无明显差异（97.44%vs.85.37%,P=0.109）。3.两组生存分析:两组PFS时间无差异（中位PFS:联合组14.7月vs.单药组14.1月,P=0.930）,两组OS之间也无差异（中位OS:38.0月vs.25.6月,P=0.263）。4.临床特征对疗效的影响:单因素分析结果发现患者年龄≤65岁可获得更高的CR率（χ2=5.341,P=0.021）;地西他滨剂量不同CR率亦不同,与低剂量治疗相比,接受标准剂量地西他滨治疗可获得更高CR率（χ2=6.409,P=0.041）。联合组ORR高于单药组（χ2=6.924,P=0.009）,无FLT3突变者ORR更高（χ2=6.553,P=0.010）。其余特征对疗效均无影响。5.临床特征对PFS时间的影响:通过单因素分析评估的以下临床特征提示更长的 PFS 时间:达 CR（χ2=25.600,P=0.000）、治疗有效（χ2=15.439,P=0.000）、WPSS危险度分层偏低危（χ2=8.430,P=0.015）、不合并7号染色体异常（χ2=6.167,P=0.013）、无 TP53 突变（χ2=7.389,P=0.007）、无SETBP1突变（χ2=5.398,P=0.020）和无 PHF6突变（χ2=4.133,P=0.042）。多因素分析发现,CR（P=0.000,EXP（B）=0.282,95%CI=0.152-0.522）是提示更长PFS时间的独立因素,而7号染色体异常（P=0.009,EXP（B）=3.093,95%CI=1.322-7.236）及PHF6突变（P=0.004,EXP（B）=6.220,95%CI=1.812-21.345）是PFS时间的独立危险因素。6.临床特征对OS时间的影响:通过单因素分析评估的以下临床特征提示更长的 OS 时间:达 CR（χ2=15.413,P=0.000）、治疗有效（χ2=23.742,P=0.000）、无PHF6突变（χ2=4.687,P=0.030）、无 NPM1突变（χ2=6.195,P=0.013）和无TP53 突变（χ2=4.797,P=0.029）。多因素分析发现,CR（P=0.001,EXP（B）=0.237,95%CI=0.101-0.559）是OS时间更长的独立保护因素,而NPM1突变（P=0.009,EXP（B）=7.796,95%CI=1.688-35.995）是独立危险因素。7.联合组与单药组不良反应比较:联合组化疗后骨髓抑制更重:发生3级及以上中性粒细胞减少比例高于单药组（93.75%vs.80.00%,χ2=5.858,P=0.015）;3级及以上贫血比例与单药组无统计学差异（90.00%vs.80.00%,χ2=2.695,P=0.101）;3级及以上血小板减少比例与单药组无统计学差异（92.50%vs.83.64%,χ2=2.593,P=0.107）。余非血液系统不良反应两组间均无差异。结论1.联合治疗方案较单药治疗的有效率更高,且越早进行联合治疗,疗效越好,联合治疗方案不能有效延长患者的生存期。2.联合组化疗后中性粒细胞减少更重。3.伴NPM1、PHF6突变或7号染色体异常者生存时间短,治疗后达CR提示患者生存时间长。