第一部分 PSTPIP1基因突变相关炎症性疾病致病机制研究目的:PSTPIP1基因突变导致罕见的自身炎症性疾病。目前全球仅有数十例病例,不同的PSTPIP1基因突变患者有着不同的临床表现。A230T、E250Q等突变导致典型的PAPA综合征,表现为化脓性关节炎,坏疽性脓皮病及皮肤痤疮。而E250K,E257K突变则导致PAMI综合征,临床表现为发热、皮疹,血锌/钙卫蛋白升高伴有粒细胞缺乏。本研究分析三例PSTPIP1基因突变患者的临床、免疫学特点及治疗,并与既往报道加以比较分析。方法:纳入三例我中心诊断的PSTPIP1突变患者,收集血浆和外周血单个核细胞（PBMCs）。用LPS合并ATP刺激PBMCs,收集上清。采用ELISA检测血浆钙卫蛋白（S100A8/A9）水平;并采用多因子混合磁珠法检测血浆及刺激后PBMCs培养上清液炎症因子水平。构建PAMI综合征新生突变PSTPIP1 N236K过表达THP-1细胞系,用LPS合并ATP刺激,并采用相同方法对刺激后上清炎症因子进行检测。对PAMI综合征新生突变PSTPIP1 N236K患儿中性粒细胞采用流式法检测其凋亡相关分子。同时收集分析患者临床表现。结果:两例患者表现为反复发热伴皮疹,血浆钙卫蛋白和血锌皆显著升高。第一例患者血浆,第二例患者血浆和刺激后PBMCs上清液炎症小体相关细胞因子（IL-1β和IL-18）、IL-6、TNF-α均明显增高。基因检测分别提示PSTPIP1杂合突变,c.708C>G,p.N236K（既往未曾报道）和c.769G>A,p.E257K（既往报道为PAMI综合征）。第三例患者表现为典型的PAPA综合征表型,化脓性关节炎,坏疽性脓皮病及皮肤痤疮。血浆钙卫蛋白升高,而血清锌水平正常。PBMCs刺激后上清炎症小体相关细胞因子（IL-1β和IL-18）明显增高。基因检测提示PSTPIP1自发杂合突变（c.748G>A,p.E250K）,而该位点突变既往曾报道为PAMI综合征。PSTPIP1 N236K突变体较野生体,刺激剂培养后产生更高的IL-1β和IL-18。第一例患者的中性粒细胞凋亡水平增高。结论:PSTPIP1突变导致的临床表型多样,N236K突变可导致PAMI综合征,E250K突变既可导致既往报道的PAMI综合征,也可表现为本研究发现的PAPA综合征,本研究扩展了该疾病的表型谱。鉴于该基因突变临床表型的异质性,以及按突变位点分型的局限性,我们建议统一使用PSTPIP1相关炎症性疾病（PAID）这一诊断名称。同时我们研究结果提示炎症小体活化可能参与了PAID的发病机制,且PAMI综合征患者中性粒细胞缺乏的原因可能与其凋亡增加有关。第二部分 NFKBIA截短突变致NF-κB炎症通路缺陷研究目的:NFKBIA基因突变所致原发性免疫缺陷极为罕见,目前全球仅报道19例病例,不同位点突变,临床表现有所不同。错义或无义突变会使得IκBα32或36位的丝氨酸无法磷酸化,IκBα降解受抑,从而导致NF-κB通路活化障碍。临床上表现为反复感染、少汗外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）。本研究报道1例中国NFKBIA突变患者的临床和免疫表型,并与既往报道加以比较分析。方法:纳入我院诊断的NFKBIA截短突变患者,收集外周血单个核细胞（PBMCs）。用LPS、IL1β和IFN-γ刺激PBMCs,培养后收集上清,采用多因子混合磁珠法检测刺激后PBMCs培养上清液炎症因子水平。用LPS刺激PBMCs,采用免疫荧光检测NF-κB p65磷酸化水平。同时收集分析患者临床表现并文献复习总结既往报道病例。结果:该患儿表现为典型的反复感染伴EDA-ID表现,即反复发热,真菌感染,慢性腹泻伴头发稀疏,无眉毛,生长发育迟滞,实验室检查Ig A,Ig M水平下降,CD4+T细胞数下降,CD8+T细胞数上升。PBMCs刺激后,上清NF-κB通路相关细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ明显下降,NF-κB p65磷酸化水平明显受抑。基因检测提示NFKBIA自发杂合突变（c.40G>T,E14X）,为截短突变。通过文献复习得知,患者临床表型各异,所有患者均表现出免疫缺陷,但有部分患者未表现出外胚层发育不良,且截短突变较点突变对NF-κB通路活化的损害较轻。结论:NFKBIA突变导致的临床表型多样,同时我们认识到无法根据突变类型对NFKBIA突变导致的疾病进行分类,且对发病较早的原发性免疫缺陷病要加以警惕,做到早诊断早治疗。