目的:葛根素是中药葛根的主要有效成分,临床上主要用于心脑血管疾病的治疗,其药源丰富、疗效确切,具有良好的开发前景。但葛根素的水溶性和脂溶性均较差,口服吸收少,限制了葛根素的应用。因此有必要改善葛根素的溶解性能,进而提高其口服生物利用度。本课题组在此前的研究中,根据不同原理及技术分别制备了葛根素-羟丙基-β-环糊精包合物(ICP)、葛根素-聚乙二醇6000固体分散体(SDP)和葛根素-卵磷脂-胆盐混合胶束(PMMP),经实验证明均显著提高了葛根素在水中的溶解性能。本课题主要以葛根素原料药为对照药物,对葛根素的三种不同增溶制剂进行口服吸收的评价,分别研究药物的理化性质,药物在离体、在体以及整体模型中的吸收情况,综合几种模型的实验结果,对葛根素及三种增溶制剂口服吸收情况进行评价,并考察药物吸收的体内外评价方法的相关性。方法:(1)葛根素原料药及其三种增溶制剂油水分配系数的研究:以葛根素为考察指标,以正辛醇为有机相,以不同pH值介质为水相,测定葛根素原料药及其三种增溶制剂的油水分配系数。(2)葛根素原料药及其三种增溶制剂在离体模型中吸收情况的研究:以Caco-2细胞作为离体试验模型,测定药物A→B及B→A的表观渗透系数。(3)葛根素原料药及其三种增溶制剂的在体胃肠道内吸收试验:采用大鼠在体胃灌流法,测定药物2h吸收百分率;采用大鼠在体小肠回流法,测定药物3h吸收百分率。(4)葛根素原料药及其三种增溶制剂的整体模型试验-Beagle犬体内药代动力学的研究:分别静脉注射葛根素原料药、口服给予Beagle犬葛根素原料药及其三种增溶制剂,测定不同时间点的血药浓度,采用药动学程序计算拟合各项药动学参数,并计算口服生物利用度。(5)葛根素原料药及其三种增溶制剂的整体模型实验-大鼠体内分布动力学的研究:口服给予大鼠葛根素原料药及其三种增溶制剂,测定不同时间点时大鼠血浆及各主要脏器组织(肝、心、脾、肺、肾及脑)中的葛根素浓度。结果:(1)在以不同pH介质为水相时,葛根素的油水分配系数P值均在0～1之间,说明葛根素为偏亲水性。葛根素原料药及其三种增溶制剂在不同pH介质中的P值不同。(2)在Caco-2细胞单层模型转运试验中,葛根素原料药及其三种增溶制剂B→A的转运速度均大于A→B的转运速度,A→B的转运渗透速率依次为葛根素混合胶束＞葛根素固体分散体＞葛根素原料药＞葛根素包合物。(3)大鼠在体胃灌流2h后药物吸收百分率分别为:葛根素原料药23.52%,葛根素混合胶束13.77%,葛根素固体分散体9.26%,葛根素包合物7.45%。大鼠在体小肠回流3h后药物吸收百分率分别为:葛根素原料药20.77%,葛根素包合物15.82%,葛根素固体分散体13.09%。(4)葛根素原料药静脉注射给药后,犬血浆中葛根素呈二室模型。葛根素原料药及其三种增溶制剂口服给药后,犬血浆中葛根素均呈一室模型,绝对生物利用度分别为:葛根素混合胶束32.04%,葛根素6.40%,葛根素固体分散体4.53%,葛根素包合物2.00%。(5)葛根素原料药及其三种增溶制剂灌胃给予大鼠后,体内分布相似,在各主要脏器组织(肝、心、脾、肺、肾及脑)中均有分布。口服给予葛根素混合胶束后,各时间点脏器组织中葛根素浓度均显著高于葛根素原料药。结论:葛根素混合胶束明显提高了葛根素的口服生物利用度,羟丙基-β-环糊精包合物和固体分散体对葛根素的口服吸收没有明显促进作用;体外和体内实验在预测药物口服吸收方面具有一定的相关性,非整体实验有助于预测药物在整体动物中的吸收情况。