食欲素神经肽信号是觉醒的核心启动因子,而食欲素信号的传导通过食欲素受体1激活,这使得食欲素受体1成为治疗失眠症十分具有吸引力的靶点。本论文中,基于36个吡唑乙基苯甲酰胺衍生物pIC50值构建了食欲素受体1 QSAR模型(CoMFA:q2=0.792,r2=0.990;CoMSIA:q2=0.769,r2=0.964),结果表明,所构建的QSAR模型不仅具有好的预测能力,也具有较强的稳定性。进一步,三维定量构效关系色块图揭示了拮抗剂生物活性在食欲素受体1模型中受氢键受体影响最大。通过分子对接,食欲素受体1口袋残基ASN318和SER103,食欲素受体2 口袋残基ASN324和RHR111与拮抗剂所形成的氢键作用确定。基于三维色块图和分子对接结果,设计了 7个新的食欲素受体1拮抗剂(DS01-DS07)。通过ADME预测,结果显示设计化合物的药代动力学参数(LogP,Log S,HIA和CYP2C9 inhibitor等)不仅符合要求并且选择性指数SI值均高于模板分子33(SI=265)。化合物33和DS01的10-ns的分子动力学模拟结果显示,R1区域氮原子与R4区域氟原子与蛋白口袋形成的氢键作用是其稳定的主要原因之一。进一步,我们又构建了食欲素受体 2 QSAR(CoMFA:q2=0.741,r2=0.999;CoMSIA:q2=0.814,r2=0.961)模型与食欲素受体1 QSAR进行对比来证明吡唑乙基苯甲酰胺衍生物具有食欲素受体1生物活性选择性。此外,为发现更为新颖的食欲素受体1拮抗剂,基于药效团从包含1020679个化合物的ZINC12数据库中筛选出4个潜在新骨架拮抗剂(Z1-Z4)。分子对接结构显示,筛选出的化合物不仅与食欲素口袋1关键残疾ASN318和SER103依旧存在氢键作用,还与残基GLN176和ARG322形成了额外的氢键作用。以上这些结果为今后的结构优化,设计,合成更为有效的选择性食欲素受体1拮抗剂提供理论指导,同时,我们设计与筛选出来的新化合物一定可作为相关课题组研究食欲素受体1的候选化合物。