目的:统计分析TPMT*3C、NUDT15 R139C两基因位点在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者中的分布频率,探讨在小剂量起始用药的方式下,TPMT、NUDT15基因多态性对硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)治疗IBD不良反应及疗效的影响和意义。方法:第一部分回顾了2016年8月至2018年1月在仁济医院进行AZA相关基因检测的确诊IBD患者358例,对TPMT*3C、NUDT15R139C基因频率进行分析和比较。第二部分纳入其中使用AZA的患者159例,比较不同基因型患者的骨髓毒性反应及其他不良反应发生率,分析总体人群和不同剂量亚组中基因多态性和骨髓毒性反应的关系和其他影响因素。第三部分对第二部分中使用AZA满4个月,且使用AZA单药维持缓解的115例患者进行分析,比较不同基因型患者使用AZA复发时间的差别。结果:(1)TPMT AA、AG基因型频率分别为97.5%,2.5%;NUDT15CC、CT、TT基因型频率分别为77.4%,20.7%,2.0%;NUDT15 R139C等位基因频率显著高于TPMT*3C(12.29%vs 1.25%;P<0.001)。(2)NUDT15 R139C和硫唑嘌呤所致骨髓毒性反应有相关性(OR=3.08,P=0.01)。在剂量为25 mg/d时,CT基因型和CC基因型骨髓毒性反应差异无统计学意义,当剂量增加至50 mg/d时,CT基因型患者骨髓毒性反应发生率显著高于CC基因型(40.0%vs 13.2%;P=0.001)。多因素logistic回归显示在剂量加至50 mg/d时,CT基因型患者有约5倍风险更易发生骨髓毒性反应(P=0.01)。除骨髓毒性反应外,CT基因型患者比CC基因型患者更易出现脱发(P=0.042)。TPMT*3C和不良反应发生无相关性(P>0.05)。(3)在使用硫唑嘌呤单药维持缓解时,NUDT15 CT基因型患者和CC基因型患者的中位复发时间大致相当(21 vs 25月,P=0.86),但CT基因型患者剂量、单位体重校正剂量均低于CC基因型患者[分别为50.00(50.00-50.00)vs 75.00(50.00-75.00)mg/d,0.83(0.75-0.96)vs1.04(0.89-1.33)mg/kg/d;P<0.001,P<0.001],在克罗恩病亚组中可以得到类似的结果。结论:NUDT15 R139C较TPMT*3C更常见,是中国人群中骨髓毒性反应、脱发的重要预测因子。在使用50 mg/d AZA时,NUDT15杂合子发生骨髓毒性反应风险仍较高。而在更低剂量前提下,NUDT15杂合子患者单药使用AZA维持缓解的效果和野生型相当。