【摘 要】
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血管衰老是导致高血压、冠心病、脑卒中等常见重大心脑血管疾病的一个重要危险因素。血管内皮细胞衰老是血管衰老的细胞基础,已有研究表明表观遗传学尤其是micro RNA在内皮细胞衰老过程中起重要作用。本课题前期研究发现miR-375在多种内皮衰老模型中表达升高,提示miR-375可能是一个新的潜在调控内皮细胞衰老的靶点。为了研究miR-375对内皮细胞衰老的作用和机制,本课题首先利用人脐静脉内皮细胞(H
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血管衰老是导致高血压、冠心病、脑卒中等常见重大心脑血管疾病的一个重要危险因素。血管内皮细胞衰老是血管衰老的细胞基础,已有研究表明表观遗传学尤其是micro RNA在内皮细胞衰老过程中起重要作用。本课题前期研究发现miR-375在多种内皮衰老模型中表达升高,提示miR-375可能是一个新的潜在调控内皮细胞衰老的靶点。为了研究miR-375对内皮细胞衰老的作用和机制,本课题首先利用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)构建细胞模型。发现过表达miR-375能增加60%的SA-β-gal染色阳性,并明显减缓内皮细胞的增殖速率,而抑制miR-375的表达可降低50%的SA-β-gal染色阳性并恢复细胞的增殖能力,表明miR-375可以促进内皮细胞的衰老。随后,为寻找miR-375作用的靶基因,我们结合生物信息学预测与细胞衰老模型转录组学数据,初步确定了12个候选靶基因,将这12个靶基因中包含miR-375潜在结合位点的300-500 bp序列克隆,用双荧光素酶报告基因系统进行功能筛选得到了8个基因。为确认miR-375是否通过结合位点起作用,我们将结合位点进行突变,发现突变后有4个基因即STX6,PAFAH1B1,RIDA和YAP1能使荧光素酶活性恢复,表明miR-375与该4个基因存在特异性结合,其中STX6,PAFAH1B1和RIDA是我们首次发现的。最后,利用si RNA敲低细胞内STX6,PAFAH1B1和RIDA的表达,发现仅STX6和RIDA的敲低能显著增加SA-β-gal染色阳性,减缓内皮细胞的增殖速率;同时,通过Western-blot实验发现过表达miR-375能显著抑制STX6和RIDA蛋白的表达。以上结果表明STX6和RIDA是miR-375下游与衰老相关的靶基因。综上所述,本课题首次发现miR-375能促进内皮细胞衰老,并鉴定了YAP1,STX6和RIDA是其下游与衰老相关的靶基因。表明miR-375可能通过负调控多个靶基因促进了血管内皮细胞的衰老。本研究为加深人们对血管衰老的理解和衰老相关疾病的发生提供新视角。
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