第一部分肿瘤性骨软化症的临床研究前言:肿瘤性骨软化症(tumor induced osteomalacia,TIO)是一种罕见的副肿瘤综合征,其病因是间叶组织肿瘤过量分泌成纤维细胞生长因子23(FGF23)。临床表现为骨痛、肌无力、活动障碍、骨骼畸形。生化特征为肾脏排磷增加,低磷血症,不适当正常或降低的1,25双羟维生素D水平。手术治疗可获得病情缓解。TIO肿瘤一般较小,生长缓慢,位置多变隐匿,临床上TIO肿瘤定位困难。由于其罕见,临床症状非特异及临床医师对该病认识不足等原因,TIO漏诊、误诊报道常见,首诊误诊率高达95.1%,诊治延迟使得TIO患者病程迁延,影响预后。目前关于TIO的临床研究多为病例报道,缺乏大样本的研究。目的:1、系统地总结TIO患者的临床、生化及影像学特点。2、分析TIO患者肿瘤的定位手段、病理类型及分布。3、探索术前及术后血磷及FGF23水平变化。方法:1、研究对象:1998年1月至2017年3月北京协和医院明确诊断的肿瘤性骨软化症患者。符合以下任一条:手术切除病灶,术后血磷恢复正常或较术前上升;或术后病理符合磷酸盐尿性间叶肿瘤或混合结缔组织亚型(PMT或PMTMCT)。2、临床病史:收集患者的的临床资料,包括性别,起病年龄,既往史及家族史,临床症状、体征,肿瘤病理类型,肿瘤分布,预后。3、实验室检查:测定生化及骨代谢相关指标。使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定手术前后的血全段FGF23水平。4、影像学检查:使用双能X线吸收仪(DXA)测定腰椎及髋部骨密度。测定胸腰椎侧位、骨盆正位片。5、肿瘤定位检查:询问患者是否发现包块,并仔细查体。先行功能显像检查(生长抑素受体显像、68Ga-DOTA-TATE PET/CT)有阳性发现后,再行相应部位解剖显像检查(超声、CT、MRI)进一步明确定位。结果:1、共纳入225名(男/女,126/99)TIO患者。10例患者为儿童青少年起病,其余均成年起病,平均起病年龄37.4 ± 11.7岁。起病至诊断低磷血症的时间平均为2.0年,起病至手术切除肿瘤的平均时间为4.0年。2、常见的临床症状为骨痛、活动困难、骨折、身高变矮、乏力。查体骨骼压痛、骨骼畸形、牙齿脱落或松动、局部包块。3、TIO患者主要生化改变为低磷血症,磷廓清指数降低,血碱性磷酸酶升高,1,25双羟维生素D水平不适当正常或降低。TIO患者术前FGF23水平明显升高,中位数为305.1pg/ml。TIO患者可以合并出现氨基酸尿(35.4%)、尿糖阳性或肾糖阈下降(18.6%)、蛋白尿(5.3%)或代谢性酸中毒(8.9%)的情况。4、TIO患者治疗前骨密度明显降低。骨骼X片检查普遍存在骨质密度减低,其次为椎体的变形、骨盆变形及假骨折。椎体变形中以椎体双凹变形最为常见(60.7%)。5、225例患者中166例(73.8%)的定位依赖于生长抑素受体显像,12例(5.3%)生长抑素受体显像为假阳性及47例(20.9%)生长抑素受体显像阴性的患者均经68Ga-DOTA-TATE PET/CT发现病灶。TIO肿瘤全身均有分布,下肢最常见(44.0%),软组织来源多见(61.8%)。病理类型主要为PMT或PMTMCT,占95.1%,恶性比例为7.6%。6、手术治疗是TIO治疗的有效方式,本研究显示术后血磷恢复者占84%,血磷恢复的平均时间为5.1 ±2.6天。手术成功者术后FGF23水平于1天内迅速降低至正常范围以下(中位数为7.9 pg/ml)。TIO患者中复发和转移比例分别为3.1%、1.3%。结论:1、TIO主要见于成年患者,但也可见于儿童青少年。诊治延迟在TIO患者中较为普遍,临床医师应提高对于TIO的认识。2、FGF23的检测对于TIO的诊断和手术预后判断有非常重要的价值。骨密度和骨骼X线片的检查有助于TIO的诊断和病情评估。TIO肿瘤全身均有分布,下肢最常见,仔细全面的查体有助于发现致病肿瘤,生长抑素受体显像检查对于TIO定位有重要价值,68Ga-DOTA-TATE PET/CT是TIO定位最佳的功能显像检查。3、临床中应注意评估TIO肾小管其他功能受累的情况。4、TIO肿瘤恶性比例位7.6%,此外也存在术后复发及转移的情况,术后随访很重要。第二部分采用高分辨外周骨定量CT(HR-pQCT)评价肿瘤性骨软化症患者的骨微结构特征前言:肿瘤性骨软化症(tumor induced osteomalacia,TIO)是一种罕见的副肿瘤综合征,其病因是间叶组织肿瘤过量分泌成纤维细胞生长因子23(FGF23)。目前关于TIO患者骨骼病变情况和疗效的评估多采用双能X线吸收仪(DXA)测定腰椎和髋部的骨密度,有一定的局限性。第二代高分辨外周骨定量CT(HR-pQCT)是一种新型的无创检查,它可以评估人类四肢体积骨密度和骨微结构,检查的放射暴露也比较低。目前国内外尚无HR-pQCT分析TIO患者骨微结构特征的研究报道。TIO的治疗首选手术,但部分患者无法找到肿瘤病灶,或肿瘤位置特殊、无法进行手术,均需要药物治疗。两种治疗手段对骨骼矿化修复、骨密度改善和骨微结构的影响可能不同。然而目前国内外尚无手术切除治疗与药物治疗的比较研究。目的:1、横断面研究的目的是采用DXA和第二代HR-pQCT共同探索TIO患者骨密度及骨微结构特征。2、纵向队列研究的目的是采用DXA和第二代HR-pQCT探索TIO患者治疗前和治疗半年后骨密度和骨微结构的变化并比较手术治疗和药物治疗在骨密度和骨微结构变化上的差异。方法:1、研究对象横断面研究TIO组:北京协和医院2015年5月至2017年3月的完成HR-pQCT检查的肿瘤性骨软化症患者。共纳入70人。对照组:210名性别和年龄匹配的完成HR-pQCT检查的健康人,女性匹配绝经状态。纵向队列研究对象:北京协和医院2015年5月至2017年3月的肿瘤性骨软化症患者。且完成治疗前及治疗半年后两次HR-pQCT检查的患者。共纳入13人。定位明确者,行手术切除肿瘤,术后血磷恢复正常者列入手术切除组。未行手术者纳入药物组。2、临床资料:患者性别、年龄、身高、体重指数(BMI)、女性绝经状态、家族史、病程、治疗情况3、实验室检查:测定骨代谢指标、使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定FGF23水平。4、DXA测定腰椎和髋部骨密度检查(基线及治疗半年后)。5、HR-pQCT检查(基线及治疗半年后)结果:一横断面研究1、横断面研究共纳入70例患者(男/女,48/22),正常对照组共210例。两组在性别、年龄、BMI方面无显著差异。TIO患者的身高显著矮于正常人(P<0.01)。2、TIO患者骨密度减低,大粗隆和全髋Z值均值均<-2.0。3、无论在胫骨还是桡骨远端,TIO患者体积骨密度参数显著低于正常人(P<0.01)。TIO患者的皮质骨面积均显著低于正常人(P<0.01)。TIO患者的皮质骨厚度、骨小梁体积分数、骨小梁数量均显著低于正常人(P<0.01),而皮质骨孔隙度显著高于正常人(P=0.04),骨小梁分离度和小梁骨不均一性均显著高于正常人(P<0.01),骨小梁厚度与正常人相比无显著差异。除皮质孔隙度变化百分比外其他参数变化百分比胫骨均高于桡骨。亚组分析(未治疗组和药物治疗组)显示无论是桡骨还是胫骨,两组在骨几何学参数、骨密度参数、骨微结构参数均无显著差异。二纵向队列研究初步结果1、手术组8例(男/女5/3),药物组5例(男/女4/1)。两组在性别、年龄、BMI、病程方面无显著性差异。治疗前两组患者均有骨痛、活动困难。2、手术组患者症状缓解情况(无骨痛和无活动困难)较药物组有显著差异(P<0.01)。手术后半年血磷显著升高(P<0.01)、FGF23显著降低(P<0.01)。药物组,与服药前相比,服药半年的血P、FGF23等指标无显著差异。3、手术组患者术后半年全髋、腰椎骨密度均较术前显著升高。手术组TIO患者全髋、腰椎骨密度分别较基线平均增加了 30.9%、49.3%,药物组TIO患者全髋、腰椎骨密度分别较基线平均增加了 12.9%、8.7%。手术组患者腰椎骨密度增高百分比显著高于药物组患者。4、HR-pQCT结果显示无论是在桡骨还是胫骨,两组患者治疗前后骨几何学参数、骨密度参数、骨微结构参数均无显著差异。在桡骨,治疗半年后与基线相比,手术组患者皮质骨面积、总体积骨密度、松质骨体积骨密度平均降低了 5.8%、10.6%、19.4%,骨小梁体积分数、骨小梁数量平均降低了 15.9%、12.7%,骨小梁分离度、小梁骨不均一性平均增加了 17.9%、33.2%,这些变化与药物组相比有显著性差异。药物组患者皮质骨面积和体积骨密度较基线未见明显降低。在胫骨,两组的HR-pQCT参数较基线变化的百分比均无显著性差异。结论:1、TIO患者骨质密度降低,并伴有骨微结构受损及骨几何学改变。胫骨变化较桡骨更明显。临床诊治中应加强对TIO患者骨微结构的评估。2、肿瘤性骨软化症患者肿瘤切除或采用药物治疗后,短期(半年)中轴骨密度上升,但外周骨骨密度和骨微结构恢复不明显。对于TIO患者治疗效果的判断,DXA和HR-pQCT检查有不同的价值,综合应用可以更好指导临床治疗。