诱导型一氧化氮合酶（iNOS）由于促炎性刺激而表达,产生低浓度具有细胞保护作用的一氧化氮（NO）。但是iNOS的过度表达会诱导过量NO产生,而NO水平的异常增高与多种疾病,如帕金森氏病,阿尔茨海默氏病,多发性硬化症,类风湿性关节炎和炎症性肠病等的病理生理有关。故选择性抑制iNOS是治疗此类疾病的有效方法之一。基于课题组前期吡唑并嘧啶骨架衍生物的研究结果和相关文献调查,我们发现。第一,二氢噻吩环可作为锚定iNOS的基团对iNOS有着一定的亲和力;第二,二氢噻吩环是吡唑环的生物电子等排体,我们将吡唑并嘧啶母核置换为二氢噻吩并嘧啶母核,延伸研究方向;第三,分子对接表明,吡唑并嘧啶母核中吡唑环的1,3位烷基取代对抗炎活性没有决定性的作用。结合这三点思路,拟采用生物电子等排体二氢噻吩环对吡唑环进行替换,1,3位烷基取代将不纳入这次的设计合成中。在碳5位分别连接苯乙烯基、2-呋喃乙烯基、3,4,5-三甲氧基苯乙烯基。在碳7位选用不同的苯胺和取代苯胺、苄胺和取代苄胺、苯乙胺和取代苯乙胺、烷基胺、杂环胺取代。得到了A,B,C三个系列的二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶结构衍生物。大部分化合物通过¹H-NMR,¹³C-NMR和HR-MS进行了结构确证。初步构效关系研究表明,由苯乙烯基在碳5位取代的A系列,它们对NO抑制率无显著性差异且普遍活性较弱。表明A系列不适宜继续优化。其中C系列化合物对NO释放的抑制率远远高于A系列和B系列化合物。对C7为取代的构效关系研究表明,氢键供体在碳7位的引入使得抑制活性有着显著的增强;吸电子基团在碳7位的取代可以显著增强活性;引入取代苄醚,抑制活性无明显改善。表明连接轴是NH对活性非常重要。经过优化,我们得到C系列中活性最优的化合物C7和C20。通过蛋白质印迹实验表明化合物C20能够抑制iNOS二聚体的形成且具有浓度依赖性特征。通过对佐剂关节炎大鼠抗炎活性实验,记录足爪肿胀程度、体重变化、关节病理切片以及血清炎症因子变化。表明C20具有良好的体内抗炎活性。通过NO释放抑制率实验、蛋白免疫印迹实验,筛选出了表现最好的化合物C20。使用多种实验方法验证了靶标,确定了作用机制。提供了最有效的化合物的结构。C20作为先导化合物进行后续改造,以合理设计新型有效的iNOS抑制剂。