研究背景类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,累及全身多器官及组织,全球成年人发病率约为l%。其中,RA合并心血管疾病的患者死亡率较正常人群明显增高,目前心血管疾病已成为RA患者的重要死因。研究表明,改善病情的抗风湿药物(DMARDs)在降低RA疾病活动度的同时也降低了心血管疾病发病及死亡的风险。与甲氨蝶呤相比,新型抗风湿药物如IL-6相关单克隆抗体类药物,对心血管没有明显的损害或保护作用,但是关于这些单克隆抗体类药物是否可减少主要心血管事件的发生,目前尚无统一意见。研究目的通过Meta分析的方法,回顾符合纳入标准的相关文献,分析应用IL-6相关单克隆抗体在类风湿关节炎患者中的使用与心血管主要不良事件(心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中)的相关性,评价IL-6相关单克隆抗体在类风湿关节炎患者临床应用中的心血管事件安全性,并比较Tocilizumab、Sarilumab及Sirukumab三种药物临床应用中安全性的异同。研究方法利用PRISMA流程图进行文献筛选,对PubMed、Ovid、Cochrane Library databases 和 Cochrane Controlled Trials Register System 四个数据库进行全面的在线检索,同时检索纳入研究的引文,检索截止日期为2019年10月1日。纳入标准包括:(1)纳入人群:根据ACR标准或2010年ACR/EULAR分类标准诊断为RA的成年人;(2)干预措施:进行了任一个IL-6相关单克隆抗体在RA患者临床应用中安全性的比较,但不限制比较对象为安慰剂、DMARDs或另一种IL-6相关单克隆抗体,且对药物使用的时间、剂量均无限制;(3)研究类型:随机对照研究;(4)研究终点:结局需包含至少一例心血管主要不良事件。排除标准包括:(1)重复发表;(2)无法获取全文;(3)动物实验研究;(4)结局变量描述不明确或无法提取;(5)非RA人群研究。采用Cochrane干预措施系统评价手册来评价纳入文献的质量;提取数据的内容包括:研究的基线特征(第一作者、发表年限、研究的样本数、研究类型、药物种类、给药方式、药物剂量、用药时间)、结局指标(心血管主要不良事件、心血管复合终点事件及不良反应)。研究结果二分类资料我们采用比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(confidence interval,CIs)表示,假设检验设定显著性水平a=0.05,我们把P值作为统计学标准,当P≥0.05时认为没有差异,P<0.05时认为差异有统计学意义。根据异质性(heterogeneity)检验的结果,决定采用随机效应模型或固定效应模型进行分析,并通过敏感性分析探讨研究结果的可靠性及异质性的可能来源,我们以漏斗图的对称性来检验发表偏倚。研究结果本研究总共纳入12篇临床RCT,总计9905人,纳入研究药物三种,包括Tocilizumab、Sarilumab 及 Sirukumab。其中 IL-6 相关单克隆抗体组 6860 人,对照组3045人。通过统计学定量综合分析,结果显示,与对照组相比,(1)类风湿关节炎患者应用IL-6相关单克隆抗体未增加心血管主要不良事件(P=0.51,OR=1.23,95%CI[0.67～2.24],I2=0%)及非致死性卒中、非致死性心肌梗死、全因死亡的发生率;(2)类风湿关节炎患者应用IL-6相关单克隆抗体显著增加心血管复合终点事件(包括心力衰竭,心律失常,冠心病,高血压病,心肌病,晕厥,感染性心脏病)的发生率(P=0.0009,OR=2.38,95%CI[1.42～3.98],I2=63%)及高血压发病率(P<0.0000I,OR=1.85,95%CI[1.42～2.41],I2=27%);(3)类风湿关节炎患者应用IL-6相关单克隆抗体可引起转氨酶升高(P<0.00001,OR=2.69,95%CI[1.75-4.13],I2=72%)、中性粒细胞减少(P<0.0001,OR=11.16,95%CI[3.72～33.51],I2=52%)及严重感染(P=0.0003,OR=1.90,95%CI[1.34～2.70],I2=0%)发生率增加,而对高胆固醇血症、血栓、出血事件、贫血、严重不良反应事件的影响无统计学意义(P≥0.05)。同时对单药进行的亚组分析显示:(1)类风湿关节炎患者应用Tocilizumab、Sarilumab及Sirukumab三种药物对心血管主要不良事件的发生均无影响;(2)与对照组相比,类风湿关节炎患者应用Tocilizumab增加心血管复合终点事件发生率(P<0.00001,OR=2.84,95%CI[1.94～4.14],I2=39%)及高血压发病率(P<0.00001,OR=2.82,95%CI[1.89～4.19],12=32%);(3)与对照组相比,类风湿关节炎患者应用Sarilumab可引起转氨酶升高(P=0.004,OR=1.76,95%CI[1.19～2.60],12=15%)及中性粒细胞减少(P<0.00001,OR=25.26,95%CI[9.78～65.23],I2=0%);(4)与对照组相比,类风湿关节炎患者应用Sirukumab 可引起转氨酶升高(P<0.0001,OR=3.40,95%CI[1.88～6.14],I2=77%)、严重感染(P=0.0002,OR=2.52,95%(CI[1.55～4.08],I2=0%)和严重不良反应事件(P=0.0005,OR=1.64,95%CI[1.24～2.17],12=0%)发生率增加。结论(1)类风湿关节炎患者应用IL-6相关单克隆抗体对心血管主要不良事件的发生没有影响;(2)类风湿关节炎患者应用IL-6相关单克隆抗体可增加心血管复合终点事件发生率及高血压发病率;(3)类风湿关节炎患者应用IL-6相关单克隆抗体可引起转氨酶升高、中性粒细胞减少、严重感染发生率增加;(4)亚组分析显示,类风湿关节炎患者应用Tocilizumab可增加心血管复合终点事件发生率及高血压发病率;(5)亚组分析显示,类风湿关节炎患者应用Sarilumab可引起转氨酶升高、中性粒细胞减少;(6)亚组分析显示,类风湿关节炎患者应用Sirukumab可引起转氨酶升高、严重感染和严重不良反应事件发生率增加。研究目的通过报道1例急性ST段抬高型心肌梗死PCI术后Dressler综合征的临床表现、诊治过程及随访情况,探讨其发病诱因、发病机制、诊断和治疗过程,加深对Dressler综合征的认识,以减少漏诊误治,为今后的临床工作提供参考。研究方法本文通过回顾性分析1例急性ST段抬高型心肌梗死PCI术后Dressler综合征患者的病例资料,并检索Pubmed数据库内相关文献,结合该病例系统总结Dressler综合征的临床表现、诊断要点、可能的发病机制、治疗和预后。研究结果患者男,68岁,因急性ST段抬高型心肌梗死入院,急诊冠脉造影检查示LCX中段次全闭塞,给予开通后于LCX中段释放支架1枚,后给予双联抗血小板、β受体阻滞剂、调脂、扩冠、营养心肌、降糖等治疗。术后3天,患者出现胸痛、胸闷、呼吸困难、尿量减少等症状,多次复查心电图结果示V2-V5导联ST段持续低马鞍形抬高,可见明显J波;Ⅱ、Ⅲ、aVF、Ⅰ、aVL导联图像符合急性ST段抬高型心肌梗死动态变化,V7-V9导联QRS波群呈QS型;床旁心脏彩超结果示LA:34mm,LV:50mm,LVEF:0.45,左心扩大、心包积液(中量)、胸腔积液、二尖瓣重度返流、左室壁节段性运动不良;根据1985年Dressler W提出的诊断标准,诊断为“Dressler综合征、心包积液、胸腔积液”,给予NSAIDs、类固醇激素及其他针对性治疗后患者好转出院,随访患者心电图恢复正常,心脏结构功能较前恢复明显,目前患者临床症状减轻,活动耐力增加,心功能及心脏大小恢复良好,生活质量明显提高。回顾相关研究,Dressler综合征通常在急性心肌梗死后的第二或第三周内发展,但可能早在心肌梗死后的24小时到几个月后才出现。该综合征的发病机制目前暂未明确,推测是否是对心肌梗死过程中释放到循环中的心肌抗原自身致敏的结果。临床上,Dressler综合征表现为发热、全身乏力、胸痛以及存在心包炎和可能的胸膜心包摩擦。该例患者AMI再灌注治疗后再发胸痛,行心电图示V2-V5导联ST段持续低马鞍形抬高,可见明显J波,该导联区域与LCX供血范围在解剖学上不一致;但患者下、后、侧壁导联ST段呈现经典心肌梗死后动态变化,追查心脏彩超发现患者心包积液、胸腔积液、左室功能受损,经由类固醇激素治疗有效,证实发生了 Dressler综合征。结论(1)Dressler综合征多发生于心肌梗死后数周,以心包炎、胸膜炎等非特异性炎症为特征,发生机制可能是与AMI后坏死心肌引起的免疫反应有关,有明确心梗病史、出现多浆膜腔积液、激素治疗有效可确诊;(2)心肌梗死后的患者出现心电图病变导联与犯罪血管供血解剖范围不一致时,应及时行心脏彩超、胸部X线片等明确是否存在心包积液和胸腔积液的情况,避免误诊漏诊;(3)治疗上Dressler综合征患者以非甾体类抗炎药及类固醇激素治疗为首要原则,必要时穿刺引流浆膜腔积液:患者出现急性心力衰竭时,及时抗心衰治疗,同时抗心室重构,减轻AMI后引起的心肌病变。