【摘 要】
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目的:以没食子酸甲酯（Methyl gallate）、壳聚糖（Chitosan,CS）、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopherol polyethyleneglycol1000 succinate,TPGS）为原料,合成生物黏附性两亲共聚物没食子酸-壳聚糖-TPGS（GA-CS-TPGS）,并以紫杉醇（Paclitaxel,PTX）为模型药物,构建GA-CS-TPGS/PTX载
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目的:以没食子酸甲酯（Methyl gallate）、壳聚糖（Chitosan,CS）、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopherol polyethyleneglycol1000 succinate,TPGS）为原料,合成生物黏附性两亲共聚物没食子酸-壳聚糖-TPGS（GA-CS-TPGS）,并以紫杉醇（Paclitaxel,PTX）为模型药物,构建GA-CS-TPGS/PTX载药胶束,以期获得一种良好的难溶性药物口服载体,改善紫杉醇的口服生物利用度。方法:将没食子酸甲酯接枝于CS分子上,得到没食子酸壳聚糖（GA-CS）;以琥珀酸酐（Succinic anhydride,SA）和4-二甲氨基吡啶（4-Dimethylaminopyridine,DMAP）对TPGS进行端羟基羧基化,再在1-乙基-（3-二甲氨丙基）碳二亚胺盐酸盐（1-Ethyl-3-dimethylamino-propyl carbodiimide hydrochloride,EDC·HCL）和N-羟基琥珀酰亚胺（N-Hydroxysuccinimide,NHS）的缩合作用下使羧基反应活性增强;通过与GA-CS中CS的自由氨基发生酰胺化反应而接枝,制备出一种GA-CS-TPGS共聚物,采用红外光谱仪和核磁共振波谱仪对产物进行表征。以紫杉醇为模型药物,采用超声乳化法制备载药聚合物胶束（GA-CS-TPGS/PTX）;采用高效液相色谱仪考察了聚合物胶束的包封率和载药量;芘荧光探针光谱法测定共聚物的临界胶束浓度（Critical micelle concentration,CMC）;动态光散射法（Dynamic light scattering,DLS）测量聚合物胶束的粒径和Zeta电位;透射电子显微镜（Transmission electron microscope,TEM）观察胶束的形貌;X射线衍射仪（X-ray diffractometer,XRD）考察药物在胶束中的包载情况。以Sprague-Dawley（SD）大鼠为动物实验对象,灌胃给药,尾静脉取血,考察GA-CS-TPGS/PTX胶束与紫杉醇参比制剂在大鼠体内的药物动力学特征。考察了GA-CS-TPGS生物粘附性及细胞水平递药机制。考察了GA-CS-TPGS对CYP3A酶的抑制作用。考察了本品对人肺癌细胞A549的抗肿瘤作用。结果:红外和核磁结果表明,GA和TPGS成功地接枝到CS上。采用超声乳化法制备的胶束形态和稳定性良好,包封率为80%,载药量为8.2%,胶束粒径约为134.9 nm,PDI为0.172,Zeta电位为34.8 m V,CMC值为0.0156 mg/m L,胶束在透射电镜观察下,大小比较均匀,无粘连。XRD结果显示,紫杉醇以无定形形式位于聚合物胶束中。由药代动力学结果可知,GA-CS-TPGS/PTX胶束胶束与参比制剂相比,药-时曲线下面积由0.883μg/m L·h升高至1.592μg/m L·h,达峰时间由1 h延缓至3 h。用猪粘蛋白进行了体外粘附性试验,当粘蛋白浓度为1 mg/m L时,吸附量达695μg/2mg。在体肠试验表明载药聚合物胶束能使吸收常数增加。肠吸收机制表明各种蛋白介导了胶束溶液的内吞过程。本品对CYP3A酶有一定的抑制作用,IC50为2.977mg/m L。本品对人肺癌A549有一定的抑制作用,已上市紫杉醇组、低、中、高浓度载药聚合物胶束组相对肿瘤抑制率（tumor growth inhibition,TGI）分别为48.15%、40.74%、51.85%、66.67%（瘤重）。结论:本实验成功合成了GA-CS-TPGS共聚物,超声乳化法制备的共聚物载药胶束性状良好,与紫杉醇参比制剂相比,可以一定程度提高紫杉醇的口服生物利用度。聚合物胶束能提高生物粘附性,使PTX吸收常数增加,其内吞过程由各种蛋白介导,且具有能量依赖性。对CYP3A酶有一定的抑制作用,对人肺癌A549有一定的抑制作用。
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