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(一)结缔组织病患者骨密度、骨代谢指标变化及影响因素探究目的结缔组织病(connective tissue disease,CTD)作为一类可以累及全身多个系统和器官的疾病。在临床上,CTD患者或多或少都出现了骨量改变的发生。有临床研究发现:CTD患者可发生不同程度的骨量减少,其发生骨折的风险也远远高于常人。因此,本研究通过对CTD患者骨密度、骨代谢指标测定,系统了解CTD患者骨量变化情况,通过相关分析明确影响患者骨量改变危险因素。再进一步探讨骨代谢指标在CTD患者骨量改变中的作用机制,为CTD患者骨代谢指标评估骨量异常提供理论依据。方法(1)选取240例CTD患者,其中包括63例系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者,123例类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者,54例干燥综合征(sjogren syndrome,SS)患者。70例健康志愿者。按照疾病种类分为总体CTD组、SLE组、RA组、pSS组;根据骨密度分为:骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组。总CTD组患者年龄、性别比与健康对照组差异不具有统计学意义。详细记录所有患者年龄、性别、病程、实验室指标及相关检查等资料。(2)采用双能X射线吸收测定法(dual-energy X Ray Absorptiometry,DXA)测定所有患者腰椎及股骨颈处骨密度;采用化学发光免疫分析法(chemiluminescence immunoassay,CLIA)测定所有患者及健康对照组骨代谢标志物(CTX、PINP、OC)水平;将骨密度和骨代谢标志物同相关危险因素进行相关性分析,明确相关危险因素。(3)将每组患者按照测定的骨密度进行分组,并分析出不同骨量患者骨代谢水平情况。(4)采用SPSS 19.0和GraphPad Prism 7.0软件包进行统计学分析结果(1)总体CTD患者的腰椎和股骨颈处骨密度低于正常人群,但差异不具有统计学意义。各疾病患者腰椎和股骨颈处骨密度低于同年龄正常人群,但差异也不具有统计学意义。(2)总体CTD患者腰椎L1-L4处骨密度与其年龄、病程、ESR以及累积激素用量呈负相关(P<0.05);SLE患者腰椎L1-L4处骨密度与其年龄、病程以及累积激素用量呈负相关(P<0.05);RA患者腰椎L1-L4处骨密度与其年龄、病程、ESR以及累积激素用量呈负相关(P<0.05);pSS患者腰椎L1-L4处骨密度与其年龄呈明显负相关(P<0.01)。(3)总体CTD患者骨代谢破骨指标CTX水平明显高于健康对照组(P<0.01);SLE患者骨代谢成骨指标OC水平明显低于健康对照组(P<0.01)。在结缔组织病各个具体疾病中,SLE患者CTX、OC水平低于RA患者和pSS患者(P<0.05),成骨指标PINP水平低于RA患者(P<0.01)。(4)总体CTD组患者CTX水平与其年龄、ESR、CRP、C4呈正相关(P均<0.05);PINP水平与其病程、C3、C4呈明显正相关(P均<0.01),与C1q、目前激素用量、累积激素用量、日均激素用量呈负相关(P均<0.05);OC水平与其年龄、RF、C3、C4呈明显正相关(P均<0.01),与C1q、目前激素用量、累积激素用量、日均激素用量呈明显负相关(P均<0.01)。(5)SLE患者CTX水平与其ESR呈明显正相关性(P<0.01);PINP水平与其C1q呈负相关(P<0.05);OC水平与其病程呈明显正相关(P<0.01),与C1q呈明显负相关(P<0.01)。RA患者CTX水平与其ESR呈正相关性(P<0.05);PINP水平与其病程呈明显正相关(P<0.01);OC水平与其病程、C3呈正相关(P均<0.05),与目前激素用量呈明显负相关(P<0.01)。pSS患者PINP水平与其目前激素用量呈负相关(P<0.05),OC水平与其年龄、C4呈正相关(P均<0.05),与其目前激素用量、日均激素用量呈负相关(P均<0.05)。(6)总体CTD组患者随着骨量丢失的增多,CTX、PINP、OC水平随之增高。SLE患者骨量减少组CTX水平最高(P<0.05);骨质疏松组PINP、OC水平最高(P<0.05)。RA患者CTX水平在骨量正常、骨量减少及骨质疏松组之间无差别;PINP及OC水平骨质疏松组最高(P<0.05)。pSS骨质疏松组患者CTX、PINP、OC水平高于骨量正常组及骨量减少组患者(P<0.05)。将所有组患者骨量正常组骨代谢水平同健康对照组相比,RA骨量正常组患者CTX水平高于健康对照组(P<0.05)。总CTD、SLE、pSS骨量正常组患者的PINP、OC水平较健康对照组是降低的(P<0.05)。结论(1)总体CTD和各疾病患者骨密度呈降低的趋势。(2)CTD患者骨密度受多种因素影响,除RA外,各疾病股骨颈处骨密度主要与血管炎症指标有关。(3)总体CTD患者骨量主要以破骨增加、成骨增加的高代谢状态存在。(4)CTD患者使用糖皮质激素对成骨存在直接抑制作用,血管炎症是影响成骨的重要因素之一。(5)在骨量正常的CTD患者中,其骨量代谢已发生改变。(二)未使用糖皮质激素类风湿关节炎患者骨代谢变化及TNF抑制剂的影响目的RA作为慢性自身免疫性炎症疾病,其滑膜炎和血管翳形成是其病理特点。由于自身病情的影响,RA患者常常伴随着关节破坏和全身骨量丢失的风险。本研究通过测定未使用糖皮质激素RA患者骨代谢标志物水平,系统的了解未使用糖皮质激素RA患者骨代谢情况,并通过相关分析明确危险因素。进一步探究RA患者接受肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α抑制剂治疗后,患者骨代谢指标水平和相关指标的变化,为其他CTD患者采用TNF-α抑制剂治疗后评估骨量变化提供理论依据。方法(1)收集未使用糖皮质激素RA患者65例作为研究对象,其中男性9例、女性56例,男:女=1:6.2,平均年龄为(55.04±10.09)岁,病程1个月~6年,中位病程3年。健康对照组共57例,其中男性8例、女性49例,男:女=1:6.1,平均年龄为(53.5±9.17)岁。(2)采用CLIA方法,测定研究对象及健康对照组外周血清中CTX、PINP、OC指标。比较RA患者与健康对照组之间骨代谢各指标之间的差异。(3)收集研究对象年龄、性别、月经状态、体重指数(body mass index,BMI)等一般资料,及ESR、CRP、RF、抗-CCP抗体等实验室检查检测资料,计算RA疾病活动度(disease activity score 28,DAS28)评分。将病程、ESR、CRP、RF、抗-CCP抗体、DAS28评分等指标同骨代谢标志物进行相关分析。(4)给予RA患者注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(强克)皮下注射,每次25mg,每周2次,每次间隔3~4天,12周为一疗程。并测定治疗前后外周血清中骨代谢标志物水平和相关炎症指标。(5)采用SPSS 19.0统计软件包和GraphPad Prism 7.0包软件进行统计学分析。结果(1)RA患者血清CTX水平高于健康对照组(P<0.05),血清PINP水平低于对照组(P<0.05)。(2)RA患者血清CTX水平与其年龄、DAS28评分、ESR、CRP呈明显正相关(P均<0.01),与BMI、RF、抗-CCP抗体无明显相关性。血清PINP、OC水平与病程呈正相关(P均<0.05)。(3)TNF-α抑制剂(强克)治疗后,RA患者血清PINP、OC水平较治疗前升高(80.79±63.88 vs 60.23±45.93,P<0.05;22.13±14.46 vs 16.74±8.46,P<0.05);血沉、CRP水平较治疗前下降(35.53±20.78 vs 60.58±32.42,P<0.01;18.22±10.98 vs 35.54±20.23,P<0.01);DAS28评分较治疗前下降(4.03±1.05 vs5.52±1.12,P<0.05)。结论(1)未使用糖皮质激素RA患者同样处于破骨活跃,成骨低下状态,RA本身炎症是影响其破骨的主要因素。(2)未使用糖皮质激素RA患者体内的骨代谢是失衡状态,其破骨明显较成骨活跃,并先于成骨发生改变,继而带动成骨上升。(3)给予未使用糖皮质激素RA患者抗TNF-α治疗后,可改善患者的骨代谢状态,对其骨质有利。