【摘 要】
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过氧化物酶对多种由于自由基损伤而引起的疾病的预防和治疗有重要意义。通过使用模拟酶,可以生产低分子量的酶样化合物,同时消除了天然酶的某些缺点。血红素肽作为一种过氧化物模拟酶,由于其高度稳定且易于合成而已进行了多年研究。本实验室前期研究中根据微过氧化物酶MP-9的结构,设计了一种三价铁卟啉-肽类过氧化物模拟酶——次血红素三肽（Dh-β-Ala-His-Glu,Dh HP-3）,在体外具有类过氧化物酶活
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过氧化物酶对多种由于自由基损伤而引起的疾病的预防和治疗有重要意义。通过使用模拟酶,可以生产低分子量的酶样化合物,同时消除了天然酶的某些缺点。血红素肽作为一种过氧化物模拟酶,由于其高度稳定且易于合成而已进行了多年研究。本实验室前期研究中根据微过氧化物酶MP-9的结构,设计了一种三价铁卟啉-肽类过氧化物模拟酶——次血红素三肽（Dh-β-Ala-His-Glu,Dh HP-3）,在体外具有类过氧化物酶活性和类过氧化氢酶活性,能够有效清除自由基,在体内具有延长秀丽线虫寿命,抗氧化、抗衰老等作用。然而,肽类必须抵御肠胃道蛋白酶的降解,并通过肠屏障完整吸收,以在人体系统中发挥其生理作用。考虑到Dh-β-Ala-His-Glu在肠胃道中稳定性较差,用非天然氨基酸替代关键残基可能是提高肽稳定性的有效策略。2-氨基丁酸、苯基甘氨酸是两种非天然氨基酸,将其引入肽序列中,替代β-Ala,在保证其生物活性的同时,可达到提高肽稳定性的目的。本文设计并通过固相肽合成法合成三种次血红素三肽Dh-β-Ala-His-Glu、Dh-Abu-His-Glu、Dh-Phg-His-Glu,经过高效液相色谱分析纯化,飞行时间质谱鉴定,得到纯度高达90%以上的样品。通过CD测定二级结构分别为α-螺旋、无规则卷曲、β-折叠。本文证实了三种次血红素三肽具有双重酶样活性,且活性相似。通过DPPH、ABTS自由基清除法,证明次血红素三肽都具有抗氧化的作用,且三种次血红素三肽发挥抗氧化能力的作用机制不同。结合HPLC,MS分析检测表明,在多肽类化合物非常容易降解的肠胃道模拟液中,引入非天然氨基酸可以有效地提高其稳定性。利用野生型秀丽线虫N2,发现次血红素三肽能够延长秀丽线虫寿命,其抗衰老作用不能通过影响细菌生长代谢来实现,而是通过提高应激抵御力来有效延缓衰老,且不影响秀丽线虫的生长繁殖。综上所述,本文设计、合成并制备的次血红素三肽既具有过氧化物酶样活性、过氧化氢酶样活性、抗氧化作用,并通过引入非天然氨基酸提高了肽类在肠胃液的稳定性,延长其半衰期,同时通过提高秀丽线虫抵御H2O2诱导的氧化应激能力来发挥抗衰老作用,且安全性高,具有良好的应用前景。
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