先天免疫在宿主抵御病原体入侵的过程中扮演了关键角色。RNA病毒感染时,机体依赖胞质模式识别受体RIG-I家族成员等识别病毒核酸。结合病毒RNA的RIG-I发生构象变化,暴露其N端的2CARD结构域并与定位在线粒体的关键接头蛋白MAVS的N端CARD结构域相互作用,然后E3泛素连接酶TRIM31催化MAVS发生K63连接的多聚泛素化,促使MAVS在线粒体上形成朊病毒样聚集物。在线粒体形成聚集物被认为是病毒诱导MAVS活化的标志,对于其发挥抗病毒的功能至关重要。活化的MAVS通过其TRAF结合基序募集TRAF2、TRAF3和TRAF6等将信号传递给IKKs复合物或TBK1-IKKε,磷酸化激活转录因子IRF3和NF-κB,继而转录因子入核诱导产生Ⅰ型干扰素以及促炎细胞因子。Ⅰ型干扰素继续诱导产生一系列ISGs帮助机体清除入侵的病毒。先天免疫需要受到一系列复杂的调控,以达到清除感染、避免有害的免疫性疾病的目的。然而研究虽然确认了 MAVS在先天免疫中的重要作用,但MAVS在体内被精确调节的机制尚有很多不清楚的地方。我们利用质谱分析了 MAVS的相互作用蛋白组,发现支架蛋白FAF1能与MAVS结合,是一个潜在的调控抗病毒先天免疫的蛋白。有意思的是,我们发现FAF1能够通过其UBL结构域形成聚集物并与线粒体上的MAVS结合,进而阻断TRIM31与MAVS发生相互作用,从而抑制MAVS发生K63连接的泛素化修饰和形成聚集物。Faf1敲除的巨噬细胞中先天抗病毒免疫响应增强,抑制了病毒复制,因此Faf1敲除小鼠对抗RNA病毒感染时也呈现了出更强的抵抗能力。进一步研究发现,在病毒入侵宿主时,FAF1的Ser556位点可被先天免疫中的重要激酶IKKε磷酸化,然后触发位于UBL结构域的Lys139、Lys143、Lys146和Lys221位点发生乙酰化,导致FAF1聚集物的解聚,促进FAF1靶向溶酶体降解,解除FAF1对MAVS信号通路的抑制。我们的研究首次发现了静息状态下MAVS的自发聚集和活化能被另一个蛋白的聚集物所拮抗,并揭示了 FAF1的聚集是如何被IKKε介导的特异位点磷酸化和乙酰化修饰调控的新机制。