【摘 要】
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目的:通过分别在少年期、青年期启动的阿托伐他汀钙或低脂饮食干预,探讨两种干预手段和干预时机对中年期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）转基因小鼠模型Tg2576小鼠脑组织β-淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）斑块和P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）表达水平的影响,为早期防治AD提供参考。方法:35只2月龄的Tg2576小鼠随机分为5组,并按照干预手段和
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目的:通过分别在少年期、青年期启动的阿托伐他汀钙或低脂饮食干预,探讨两种干预手段和干预时机对中年期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）转基因小鼠模型Tg2576小鼠脑组织β-淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）斑块和P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）表达水平的影响,为早期防治AD提供参考。方法:35只2月龄的Tg2576小鼠随机分为5组,并按照干预手段和干预启动的时机不同分别命名为空白对照组、少年他汀组、少年低脂组、青年他汀组、青年低脂组,每组7只。空白对照组小鼠予普通饲料喂养（从2月龄开始）,干预组小鼠分别从小鼠2月龄、6月龄（对应为人类的少年期、青年期）时启动阿托伐他汀钙片[17mg/（kg·d）]或标准低脂饮食干预,上述5组小鼠至10月龄时统一处死,留取脑组织制作成5μm厚连续石蜡切片。分别采用多克隆抗Aβ1-42抗体（71-5800;1:100）和单克隆抗P-gp抗体（EPR10364-57;1:200）进行免疫病理染色,再采用Image J测图软件分别半定量分析皮层区、海马区的Aβ斑块面积比和P-gp表达面积比,并分析两者之间的相关性。结果:（1）抗Aβ1-42抗体染色结果显示:数量不一的Aβ斑块散在分布于各组小鼠脑组织的皮层区和海马区。5组小鼠的皮层区Aβ斑块面积比有显著差异（F=3.954,P=0.012）,进一步的组间分析发现:与空白对照组相比,少年他汀组（P=0.004）、少年低脂组（P=0.002）的皮层区Aβ斑块面积比显著增加,其余各组两两之间的差异无统计学意义（P﹥0.05）;而4组干预组小鼠的海马区Aβ斑块面积比均较空白对照组有增加趋势,但无明显统计学差异（F=1.732,P=0.172）。析因方差分析结果显示:干预启动时机（而非干预方式）对皮层区Aβ斑块面积比有显著影响（P=0.033）,即少年期启动的干预（阿托伐他汀钙或低脂饮食）较青年期启动的干预（阿托伐他汀钙或低脂饮食）显著增加了中年期小鼠皮层区的Aβ斑块面积比;而干预启动时机、干预方式均对海马区Aβ斑块面积比无显著影响（P﹥0.05）。（2）抗P-gp抗体染色结果显示:数量及长度不等的中空管状或线状结构的抗P-gp抗体阳性的P-gp散在分布于各组小鼠的皮层区和海马区。5组小鼠的皮层区P-gp表达面积比有显著差异（F=3.136,P=0.031）,进一步的组间分析发现:与空白对照组相比,少年他汀组（P=0.007）、少年低脂组（P=0.009）的皮层区P-gp表达面积比显著降低,其余各组两两之间的差异无统计学意义（P﹥0.05）;而5组小鼠的海马区P-gp表达面积比无明显差异（F=1.202,P=0.333）。析因方差分析结果显示:干预启动时机（而非干预方式）对小鼠皮层区P-gp表达面积比有显著影响（P=0.009）,即少年期启动的干预（阿托伐他汀钙或低脂饮食）较青年期启动的干预（阿托伐他汀钙或低脂饮食）显著降低了中年期小鼠的皮层区P-gp表达面积比;而干预启动时机、干预方式均对海马区P-gp表达面积比无明显影响（P﹥0.05）。（3）直线回归分析结果显示:皮层区的P-gp表达面积比与皮层区的Aβ斑块面积比呈负相关关系（R~2=0.3963）。结论:（1）过早启动的阿托伐他汀钙或低脂饮食干预可能通过抑制皮层区P-gp的表达,进而增加中年期Tg2576小鼠皮层区的Aβ斑块,并且可能存在干预启动时机越早,皮层区P-gp的表达越少、Aβ斑块沉积越多,可能不利于AD的防治。（2）过早启动的阿托伐他汀钙或低脂饮食干预对中年期Tg2576小鼠海马区的P-gp的表达和Aβ斑块无明显影响。
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