【摘 要】
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背景目的:胃癌是全球第五大常见肿瘤,也是癌症相关死亡的第三大原因。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）被列为Ⅰ类致癌因子,并被证实为胃癌的主要病因。因此阐明Hp诱导胃癌的发病机制对预防胃癌的发生具有重要意义。材料与方法:DOPEY1在胃癌组织中的表达:利用癌症基因组图谱（TCGA）、基因表达谱交互分析（GEPIA）数据库及体外转录组数据共同筛选出与Hp相关的胃癌基因DOPEY
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背景目的:胃癌是全球第五大常见肿瘤,也是癌症相关死亡的第三大原因。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）被列为Ⅰ类致癌因子,并被证实为胃癌的主要病因。因此阐明Hp诱导胃癌的发病机制对预防胃癌的发生具有重要意义。材料与方法:DOPEY1在胃癌组织中的表达:利用癌症基因组图谱（TCGA）、基因表达谱交互分析（GEPIA）数据库及体外转录组数据共同筛选出与Hp相关的胃癌基因DOPEY1（亮氨酸拉链样蛋白A）;通过q RT-PCR及Western blot分析癌与癌旁组织中DOPEY1的表达;通过免疫组化检测癌与癌旁组织芯片DOPEY1的表达;Hp感染对胃上皮细胞中DOPEY1表达的影响及DOPEY1在Hp致胃黏膜癌变过程中的作用:Western blot检测Hp感染胃黏膜细胞后DOPEY1的表达;Western blot检测胃黏膜细胞中转染Cag A过表达质粒DOPEY1的表达;Western blot及q RT-PCR检测Hp感染C57/BL6小鼠三个月后胃组织中DOPEY1含量;通过免疫组化检测胃癌发展的不同病理阶段胃组织切片DOPEY的表达;通过功能实验（CCK-8、集落形成和transwell实验）来检测DOPEY1在Hp感染胃黏膜细胞中对细胞生物学行为的影响;Hp感染可通过DOPEY1影响TRIP12及p-MDM2-p53的表达:利用STRING数据库筛选DOPEY1互作蛋白;利用KEGG分析Hp感染转录组数据筛选Hp致病信号通路;利用GEPIA数据库分析DOPEY1与TRIP12和MDM2的相关性;Western blot检测在胃黏膜细胞中干扰DOPEY1的表达后,TRIP12的表达变化;Western blot检测Hp感染胃黏膜细胞后TRIP12的表达;Western blot检测转染Cag A过表达质粒后TRIP12的表达;通过免疫组化分析胃癌发展中不同病理阶段TRIP12的表达并与Hp感染之间的关系;Western blot检测Hp感染胃粘膜细胞后MDM2-P53的变化;免疫组化检测胃癌发展中不同病理阶段p-MDM2的表达;Western blot检测在胃黏膜细胞中干扰DOPEY1表达后,TRIP12及MDM2-P53的表达,和干扰DOPEY1表达后Hp感染对TRIP12及MDM2-P53表达的影响。结果:DOPEY1在胃癌组织中的表达:通过数据库筛选到Hp感染组中DOPEY1高表达,并且相比于癌旁组织,胃癌组织中DOPEY1表达含量更高,且高表达DOPEY1胃癌患者预后差;通过对人体标本及组织芯片进行验证,也发现DOPEY1与Hp感染及胃癌的发生有关,并且高表达DOPEY1胃癌患者预后差;Hp感染对胃上皮细胞中DOPEY1表达的影响及DOPEY1在Hp致胃黏膜癌变过程中的作用:体外Hp依赖毒力因子Cag A及感染复数上调HFE145/AGS细胞DOPEY1表达;Hp PMSS1菌株可显著促进C57/BL6小鼠DOPEY1表达,而Hp PMSS1 Cag A-菌株对C57小鼠胃组织DOPEY1表达无显著影响。人体免疫组化结果也显示在CG、IM、DYS及GC等病理阶段,Hp感染组DOPEY1表达更高,并且随着病变程度加重,表达也随着更高。通过细胞功能学实验,观察到Hp可促进胃癌细胞增殖能力,而敲减DOPEY1表达后,抑制了Hp促增殖的能力。Hp感染可通过DOPEY1影响TRIP12及p-MDM2-p53的表达:我们通过数据库筛选到DOPEY1与TRIP12相互作用,KEGG分析发现p53信号通路与Hp感染密切相关;HFE145/AGS细胞中敲减DOPEY1表达后可影响TRIP12表达;Hp感染胃黏膜细胞可依赖于毒力因子Cag A促进TRIP12的表达;Hp感染可通过激活MDM2促进p53降解;敲减DOPEY1表达后,可抑制Hp对TRIP12的上调作用,恢复Hp抑制的MDM2-p53信号通路。Hp感染患者胃组织中的TRIP12/p-MDM2表达含量更高,并且随着病变程度加重,TRIP12/p-MDM2也随之增加。结论:1.Hp感染可促进胃黏膜上皮促癌基因DOPEY1的表达,此过程依赖于细胞毒素相关蛋白Cag A;2.DOPEY1通过调控TRIP12及p-MDM2-p53的表达在Hp感染致胃黏膜癌变中发挥着重要作用。
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