目的:1、通过对自发性高血压大鼠进行干预,观察GLP-1对大鼠血压的影响;2、探讨GLP-1对高血压诱导的心肌肥厚的作用;3、探究GLP-1对心肌肥厚影响的分子机制。方法:选用8只体重为200-250g的8周龄雄性Wistar–Kyoto（WKY）大鼠和24只同周龄同体重的雄性自发性高血压大鼠（SHRs）,SHRs随机分为三组:SHR组（n=8）,利拉鲁肽组（n=8）,阿格列汀组（n=8）;WKY组作为对照组,利拉鲁肽组皮下注射利拉鲁肽（300μg/kg,2次/日）,阿格列汀组通过灌胃给药（20 mg/kg,1次/日）,干预7周。实验结束后,注射戊巴比妥（100 mg/kg）处理大鼠,采用BL-420数据采集和分析系统监测大鼠的收缩压及舒张压,取出心脏并计算心脏重量（HW）/体重（BW）的比值,将组织固定、包埋、切片、染色,显微镜下观察组织学的改变;提取组织蛋白后,通过Western-blot检测心肌肥厚标志基因及通路蛋白表达情况;为了进一步明确GLP-1发挥作用的分子机制,在心肌细胞中加入AMPK抑制剂compound C或mTOR激活剂MHY1485进行孵育,检测心肌肥厚标志基因及通路蛋白的表达变化;最后分析数据。结果:1.GLP-1可以降低自发性高血压大鼠血压。为了观察GLP-1对大鼠血压的影响,我们监测了GLP-1治疗后血压的变化,结果显示:与SHR组相比,利拉鲁肽或阿格列汀干预7周后,收缩压、舒张压、平均动脉压均明显降低（P<0.05）,且收缩压下降比较显著,两种药物的降压作用无统计学差异。2.GLP-1可以改善高血压诱导的心肌肥厚。在GLP-1干预高血压大鼠7周后,我们监测大鼠心脏的重量及体重的变化,并计算心重/体重的比值,发现SHR组HW/BW比值显著增加（P<0.05）,同时心肌肥厚标志基因（ANP,BNP,β-MHC）表达明显升高（P<0.05）,而GLP-1干预后这些指标有所下降（P<0.05）。同时镜下观察心肌组织学的改变,结果显示:通过HE染色发现,与对照组相比,SHR组心肌细胞的横截面积增大,而利拉鲁肽或阿格列汀干预后,这种现象可以得到改善;通过Masson染色评估胶原的沉积及心肌纤维化程度,发现SHR组心室壁广泛间质纤维化,心肌间质及血管周围可见大量胶原蛋白沉积,利拉鲁肽或阿格列汀干预后胶原蛋白的沉积减少;电镜下观察心肌的超微结构,发现正常心肌细胞线粒体紧密,排列整齐,肌原纤维完整。而长期压力负荷导致线粒体减少、肿胀、肌原纤维断裂,导致能量供应不足,最终引起心肌肥厚,然而,利拉鲁肽或阿格列汀干预后可逆转这些现象。组织学的改变与心肌肥厚标志物的表达结果一致。以上这些结果表明,GLP-1可以改善高血压诱导的心肌肥厚。3.GLP-1通过调节RAAS相关蛋白的表达抑制心肌肥厚。为了研究GLP-1对RAAS系统的影响,采用ELISA方法检测血清中血管紧张素II（Ang Ⅱ）的水平,Western blot方法检测Ang Ⅱ受体及血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达,结果显示,与对照组相比,SHR组Ang Ⅱ水平及Ang Ⅱ 1型受体（AT1R）表达增强,而2型受体（AT2R）及ACE2的表达降低,导致AT1R/AT2R比值增加（P<0.05）。利拉鲁肽或阿格列汀干预后这些改变得到了逆转（P<0.05）。这些结果表明GLP-1可以调节RAAS蛋白的表达。4.GLP-1通过AMPK/mTOR/p70S6K通路逆转心肌肥厚。为了验证AMPK/mTOR/p70S6K信号通路在GLP-1抗心肌肥厚中的作用,我们通过Western blot方法检测了通路中相关蛋白的表达,结果显示:与对照组相比,SHR组AMPK的磷酸化水平降低,mTOR、p70S6K、4EBP1的磷酸化水平升高（P<0.05）,利拉鲁肽或阿格列汀干预后,AMPK的表达显著升高（P<0.05）,而下游分子的蛋白表达有所下降（P<0.05）。而AMPK、mTOR、p70S6K、4EBP1的总蛋白水平在干预前后无明显变化。同时,也发现随着AMPK的激活,GLP-1R的表达升高,因此,我们认为GLP-1R可能参与调节AMPK/mTOR通路。为了进一步明确AMPK/mTOR途径在GLP-1介导心肌肥厚中的作用,我们在细胞实验中加入AMPK抑制剂compound C或mTOR激活剂MHY1485,发现相比于Ang Ⅱ+GLP-1组,心肌肥厚标志物表达增加,表明compound C和MHY1485消除了GLP-1的抗肥厚作用,并提高了mTOR,p70S6K和4-EBP1的磷酸化水平。以上结果显示GLP-1通过AMPK/mTOR/p70S6K通路改善心肌肥厚。结论:GLP-1可以通过抑制Ang Ⅱ/AT1R/ACE2以及激活AMPK/mTOR/p70S6K信号通路发挥抗心肌肥厚作用。