自身炎症性疾病是指在没有高滴度自身抗体或抗原特异性T细胞参与的情况下,机体发生非诱发炎症的一类遗传疾病,例如家族性地中海热,主要临床表现包括周期性发热、皮疹、CRP升高、淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎、炎症性肠病、血管炎、结节性多动脉炎、基底节钙化或肺间质病等多种形式的系统性炎症。发现新致病基因并深入研究致病机制对患者的精准治疗和研究基因的生理功能都有重要意义。RIPK1在死亡受体或模式识别受体介导的细胞凋亡、程序性坏死和炎症信号通路的激活与转换中发挥着关键作用。肿瘤坏死因子TNF与受体TNFR1结合后,招募接头蛋白TRADD和RIPK1等形成复合体I,介导NF-κB通路的级联激活,起始促炎基因和促细胞存活基因的转录。在此过程中,RIPK1起着重要的支架作用,激酶活性受到泛素化和磷酸化修饰的限制。去泛素化或去磷酸化可以激活RIPK1,促进与FADD和caspase-8等蛋白组成复合物IIa,启动RIPK1依赖的细胞凋亡。若caspase-8酶活被抑制,激活的RIPK1会招募RIPK3和MLKL形成复合体IIb导致程序性坏死、细胞内容物泄露和炎症的发生。在小鼠模型中,Fadd敲除导致过度的细胞坏死和小鼠胚胎期死亡,通过敲除Ripk1可以挽救。Casp8敲除同样导致小鼠胚胎期死亡,通过敲除Ripk3或者Mlkl可以挽救。这提示FADD-caspase-8的激活可以抑制RIPK1/RIPK3/MLKL依赖的程序性坏死来保证小鼠胚胎发育,但具体的分子机制及在人类疾病中的生理意义尚不清楚。RIPK1第324位天冬氨酸是潜在的被caspase-8切割的位点,我们从未诊断的自身炎症性疾病病例中发现两个患病家系,分别携带新发的RIPK1杂合变异p.Asp324Val和p.Asp324His,患者主要表现出周期性发热和淋巴结肿大等症状。患者血清中炎症细胞因子和趋化因子水平升高,外周血单个核细胞（PBMCs）中炎症信号通路相关基因的转录水平升高。在机制的研究中,RIPK1切割位点变异促进了小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中TNF诱导的RIPK1激活及其介导的细胞凋亡、程序性坏死和促炎细胞因子IL-6的产生。同样的,切割位点变异也促进了患者PBMCs中TNF诱导的细胞凋亡、程序性坏死和IL-6转录水平的升高,且都依赖于RIPK1的激酶活性。与PBMCs相反,患者的成纤维细胞（Fibroblasts）中RIPK1、TNFR1等蛋白的表达水平和胞内活性氧水平降低,表现出对TNF诱导的细胞坏死和对erastin和RSL3诱导的铁死亡的抵抗。基于RIPK1切割位点变异能引起细胞因子IL-6的显著变化,我们建议患者用IL-6受体抑制剂进行治疗,取得了很好的疗效。综上所述,我们发现caspase-8在RIPK1 D324位点的切割负调控了RIPK1的激活及其介导的细胞程序性死亡,而切割位点的变异导致患者PBMCs中RIPK1的过度激活及其介导的细胞凋亡、程序性坏死和炎症信号通路激活水平的升高,最终导致了患者表现出反复发热和淋巴结肿大等症状。而患者fibroblasts发展出了多种补偿机制,使其可以抵抗不同的死亡刺激,这也可能使患者没有皮肤受累或病变。