肺癌是影响人类健康的重大恶性肿瘤之一,其死亡率更是位居全球首位。其中,约85%的肺癌病人在组织病理类型上表现为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）。由于NSCLC具有发病隐匿和高转移的特点,很多病人在确诊之初就已经发现肿瘤转移,导致病人错过最佳的手术治疗时间。这也是造成NSCLC病人死亡的主要原因。因此,深入研究NSCLC的致病机制,对于发现新的临床早期诊断标记以及NSCLC的治疗均具有重要意义。HMCES基因定位在人类基因组3号染色体上,其编码的蛋白质序列包括354个氨基酸。该基因最初在小鼠胚胎干细胞中作为5-羟甲基胞嘧啶的特异性结合蛋白而被鉴定出来,但近年来的研究表明HMCES是一个与DNA损伤修复相关的蛋白。HMCES可以通过与DNA上的脱碱基（Apurinic/apyrimidinic site,AP）位点共价交联介导AP位点的损伤修复,并维持基因组的稳定性。目前,对HMCES基因的相关研究报道主要集中在其分子功能和结构方面,鲜有文章报道HMCES在肿瘤中的作用。本研究中,我们以NSCLC为模型来研究HMCES在肿瘤发展过程中的生物学功能及相关机制。首先,通过对癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库中NSCLC肿瘤组织转录本数据的分析,我们发现HMCES在NSCLC肿瘤组织中高表达,提示HMCES可能参与NSCLC的发生和发展。进一步比较NSCLC临床病人的肿瘤组织及正常组织中HMCES的表达水平,我们发现HMCES在NSCLC病人的肿瘤组织中显著高表达。病理资料分析表明,HMCES在NSCLC中的表达升高与不良预后相关。为了探究HMCES在NSCLC中的具体功能,我们首先在NSCLC细胞系A549和H1299中进行了研究,发现敲低HMCES显著地抑制了A549和H1299细胞的增殖、迁移及侵袭能力。与此一致,在裸鼠皮下移植瘤模型及尾静脉注射肺转移模型中,HMCES敲低同样可抑制NSCLC细胞在动物体内的生长和转移。这些结果提示,下调HMCES可以通过抑制NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭,影响NSCLC的进展。通过对γH2AX的免疫荧光分析以及细胞周期检测等方法,我们发现敲低HMCES导致NSCLC细胞的DNA双链断裂增加、处于G2/M期的细胞比例增加、细胞周期发生G2/M期阻滞,从而抑制细胞增殖。转录组分析表明HMCES影响DNA损伤修复、DNA复制、细胞周期、胞外基质粘附、细胞骨架重塑、上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）等相关通路基因的表达水平。此外,HMCES敲低NSCLC细胞中的EMT及相关分子事件也受到抑制,从而进一步抑制NSCLC细胞的迁移和侵袭能力。综上所述,我们从细胞、动物模型、临床病人三个层面的研究中发现HMCES在NSCLC的发生和发展过程中发挥着重要的功能,降低HMCES表达或找到HMCES的小分子抑制剂可能会有效的干预NSCLC的进程。因此,我们的研究结果为研发治疗NSCLC的新方法和新药物提供了新思路和新靶点。