目的研究右旋美托咪啶（DEX）对呼吸机所致肺损伤的干预作用，探讨DEX对呼吸机所致肺部炎症反应和肺外器官功能的影响，为机械通气所致肺损伤的防治提供理论依据。1探讨DEX对呼吸机所致肺损伤大鼠肺组织促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）和炎症反应的影响。2研究DEX对大潮气量机械通气时大鼠肺部损伤和肺外器官功能的影响。3使用大鼠离体选择性灌注肺模型来探讨大潮气量通气对肺外器官的损伤机制及其干预措施。研究内容和方法：第一部分：右旋美托咪啶对VILVILI大鼠p38MAPK通路活化及炎症反应的影响SD大鼠36只随机均分成三组（n=12）：常规潮气量通气组（C组），大潮气量通气组（H组）和DEX处理组（D组）。D组在通气同时给予DEX，C组和H组给予生理盐水。通气参数如下：C组：潮气量8 ml﹒kg^-1，呼吸频率90次﹒min^-1，H组：潮气量20 ml﹒kg^-1，呼吸频率50次﹒min^-1，D组，潮气量20 ml﹒kg^-1，呼吸频率50次﹒min^-1。各组通气时间均为4 h，呼吸末气道压力均为0。D组大鼠在机械通气的同时接受DEX溶液静脉匀速泵入，泵入速度为0.5μg﹒kg^-1﹒h^-1。收集肺灌洗液和组织标本，测量肺组织湿/干比，观察肺病理改变，检测支气管肺泡灌洗液中WBC数目和TNF-α的含量，Western Blot方法检测各组肺组织中促分裂原活化蛋白激酶及其和磷酸化水平。第二部分：右旋美托咪啶输注对大潮气量机械通气大鼠器官功能的保护作用SD雄性大鼠36只（3～4周龄体重250～280g），随机分成三组：常规潮气量通气组、大潮气量通气组和大潮气量通气DEX处理组，分别记为C组、H组和D组，通气参数如下：C组：潮气量8 ml﹒kg^-1，呼吸频率90次﹒min^-1，H组：潮气量20 ml﹒kg^-1，呼吸频率50次﹒min^-1，D组，潮气量20 ml﹒kg^-1，呼吸频率50次﹒min^-1，每组均为12只。各组通气时间均为4 h，呼吸末气道压力均为0。D组大鼠在机械通气的同时接受DEX溶液静脉匀速泵入，泵入速度为0.5μg﹒kg^-1﹒h^-1。实验结束后处死大鼠，收集器官标本，光镜观察肺组织病理改变，检测循环中细胞因子水平、肝肾功能以及肾脏湿/干比、肝脏MDA、SOD含量和心脏iNOS的mRNA转录情况。第三部分：离体灌注大鼠肺模型中肺-肺作用和右旋美托咪啶的干预作用雄性SD大鼠48只（3～4周龄体重250～280g）随机均分成五组（每组10只）：右肺常规潮气量通气+非DEX干预+左肺非循环灌注组(CNN，潮气量8 ml﹒kg^-1，呼吸频率90次﹒min^-1)，右肺大潮气量通气+非DEX干预+左肺非循环灌注组(HNN，潮气量20 ml﹒kg^-1，呼吸频率50次﹒min^-1)，右肺大潮气量通气+非DEX干预+左肺循环灌注组(HNR，潮气量20 ml﹒kg^-1，呼吸频率50次﹒min^-1)，右肺大潮气量通气+DEX干预+左肺非循环灌注组(HDN，潮气量20 ml﹒kg^-1，呼吸频率50次﹒min^-1)和右肺大潮气量通气+DEX干预+左肺循环灌注组(HDR，潮气量20 ml﹒kg^-1，呼吸频率50次﹒min^-1)。使用左右主支气管分别阻断来对右肺进行选择性过度通气，而左肺则使用CPAP维持膨胀。循环灌注指使用右肺引流的灌流液对左肺进行灌注。检测各组双侧肺BALF中的TNF-α和蛋白含量，灌洗液中的TNF-α、IL^-1β、IL-6和IL-8水平和肺组织的湿/干重比、MPO水平和COX-2 mRNA转录水平。结果第一部分：右旋美托咪啶对VILVILI大鼠p38MAPK通路活化及炎症反应的影响1．各组之间肺组织病理学改变情况：C组大鼠肺组织未见到明显的病理改变。肺泡间隔正常，肺泡腔无明显渗出，内偶可见炎性细胞及巨噬细胞。较之C组，H和D组大鼠肺组织可见到较为明显的损伤性改变，D组较H组为轻。2．各组之间肺组织湿干重比（W/D）、白蛋白和MPO水平：与C组比较，H组肺细胞W/D、白蛋白和MPO等各项指标均显著增高；同H组比较，D组肺细胞W/D、白蛋白和MPO等各项指标均显著降低。3．各组之间BALF中WBC数目和TNF-α水平：与C组比较，H组BALF中WBC数目和TNF-α水平均显著增高；同H组比较，D组BALF中WBC数目和TNF-α水平均显著降低。4．各组之间肺组织ERK1/2和p-ERK1/2的表达：3组肺组织ERK1/2表达水平差异均无统计学意义；与C组比较，H组和D组P-ERK1/2表达水平显著增高，且H组p-ERK1/2的表达水平显著高于D组。第二部分：右旋美托咪啶输注对大潮气量机械通气大鼠器官功能的保护作用1．各组之间血流动力学和血气分析情况：三组大鼠血流动力学指标在接受机械通气前之间比较差异无统计学意义。与C组比较，H组大鼠在机械通气2h时的平均动脉压（MAP）、PaO2降低，而心率（HR）、PH、碱剩余（BE）和病理评分增高；D组和H组大鼠HR、MAP和PaCO2相比较差异无统计学意义，而D组大鼠PH、PaO2、BE和肺部病理评分较H组降低。2．各组之间肺组织病理情况：C组大鼠肺组织未见到明显的病理改变。较之C组，H和D组大鼠肺组织可见到较为明显的损伤性改变；D组大鼠较H组为轻。3．各组之间肾脏组织W/D、肝脏组织MDA和SOD水平：与C组比较，H组肾脏组织W/D、肝脏组织MDA和SOD等各项指标均显著增高；同H组比较，D组上述各项指标均显著降低。4．各组之间血浆中炎性因子水平的比较：与C组比较，D组和H组血浆内TNF-α、IL^-1β、IL-6和IL-8等各项指标均增高；D组上述各项指标均低于H组。5．各组之间血浆中生化指标水平的比较：与C组比较，D组和H组血浆内AST、ALT、BUN、Cr等各项指标均增高；D组上述各项指标均低于H组。6．各组之间心肌组织iNOS mRNA转录水平的比较：与C组比较，D组和H组心脏iNOS mRNA转录水平均增高；D组心脏iNOS mRNA转录水平均低于H组。第三部分：离体灌注大鼠肺模型中肺-肺作用和右旋美托咪啶的干预作用1．各组之间肺组织W/D和MPO水平比较：右肺组织之间比较，CNN组W/D和MPO水平明显低于其余四组，而HDN和HDR组W/D和MPO水平明显低于HNN和HNR组；左肺之间比较，HDR和HNR组W/D和MPO水平明显高于HDN和HNN组，HNR组W/D和MPO水平明显高于HDR组。2．各组之间灌注液中炎性因子水平的比较：CNN组TNF-α、IL^-1β、IL-6和IL-8等各项指标明显低于其余四组，而HDN组上述各项指标水平明显低于HDN组，HNN组上述各项指标水平明显高于HDN组，HDR组W/D和MPO水平明显高于HNN组，而HNR组上述各项指标水平明显高于HDR组。3．各组BALF中TNF-α水平和蛋白含量比较：右肺组织之间比较，CNN组BALF中TNF-α水平和蛋白含量明显低于其余四组，而HDN和HDR组上述指标水平明显低于HNN和HNR组；左肺之间比较，HDR和HNR组上述指标水平明显高于HDN和HNN组，而HNR组BALF中TNF-α水平和蛋白含量明显高于HDR组。4．各组之间肺组织COX-2 mRNA转录水平的比较：右肺组织之间比较，CNN组肺组织COX-2 mRNA转录水平明显低于其余四组，而HDN和HDR组肺组织COX-2 mRNA转录水平明显低于HNN和HNR组；左肺之间比较，HDR和HNR组肺组织COX-2 mRNA转录水平明显高于HDN和HNN组，而HNR组肺组织COX-2 mRNA转录水平明显高于HDR组。结论1.大潮气量机械通气可造成大鼠肺部出现炎症反应、水肿和损伤。2.大潮气量机械通气可以导致肺部p38MAPK信号转导通路的激活,上调炎症分子的表达。3.DEX能够减轻大潮气量机械通气造成的大鼠肺损伤,其机制可能部分与阻断促分裂原活化蛋白激酶活化以及肺部炎症有关。4.大潮气量机械通气能够通过增高外周循环中的炎症因子水平而导致肺外器官的损伤。5.DEX可通过部分地阻断肺部和全身的炎症反应,从而起到对肺内外器官的保护作用。6.大潮气量机械通气可造成炎症反应在器官间传递,从而造成肺外器官的功能损害,DEX能通过减轻肺部和全身的炎症反应来减轻肺外器官的功能损害。