【摘 要】
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研究背景帕金森病（PD）是一种长期的中枢神经系统退行性疾病,主要影响运动系统。衰老是帕金森疾病最重要的危险因素,全球65岁以上的人口患病率约3%,随着中国及全球人口老龄化的加速,PD严重影响人们的生活质量并成为值得关注的公共卫生问题。α-synuclein作为路易小体的主要成份,其突变及异常聚集参与神经元的线粒体功能障碍、自噬异常、氧化应激、神经炎症等分子病理学改变。同时,异常集聚的α-synuc
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目31370763、81671860
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研究背景帕金森病（PD）是一种长期的中枢神经系统退行性疾病,主要影响运动系统。衰老是帕金森疾病最重要的危险因素,全球65岁以上的人口患病率约3%,随着中国及全球人口老龄化的加速,PD严重影响人们的生活质量并成为值得关注的公共卫生问题。α-synuclein作为路易小体的主要成份,其突变及异常聚集参与神经元的线粒体功能障碍、自噬异常、氧化应激、神经炎症等分子病理学改变。同时,异常集聚的α-synuclein也会损伤神经元突触功能和神经递质的释放,减少酪胺酸羟化酶水平等毒性作用。而对于α-synuclein的异常聚集是通过何种方式和途径破坏神经递质的释放及促进神经元死亡尚不明确,这正是本课题试图探讨的内容。p38 MAPK激活参与多种神经退行性疾病的致病进程。但p38 MAPK如何影响线粒体、溶酶体功能及神经炎症的分子病理机制尚有待探讨。因此,在PD病理过程中,阐明p38 MAPK与线粒体功能、自噬溶酶体通路、炎症反应相互之间的联系及其机制至关重要,可为PD的预防控制、潜在治疗靶点的发现提供理论依据和新的思路。目的本课题拟在α-synuclein异常聚集诱导的模型中,多个角度探讨p38 MAPK调控神经元线粒体稳态,自噬溶酶体功能,神经元炎症的分子机制,从而揭示其中的生物学意义,旨在蛋白质代谢层面上进一步解释PD发生过程的生物学基础,为药物开发提供新的思路。方法1.免疫印迹法2.细胞凋亡检测3.线粒体膜电位检测4.RT-PCR5.细胞活力检测实验6.免疫共沉淀7.免疫荧光实验8.免疫组化染色9.行为学实验10.透射电子显微镜结果:1.在小鼠和SN4741细胞中,过表达α-synucleinA53T突变体激活p38 MAPK。2.在小鼠和SN4741细胞中,过表达α-synucleinA53T突变体导致神经元线粒体功能紊乱,自噬溶酶体功能受阻和神经炎症反应3.过表达α-synucleinA53T抑制PINK1-Parkin介导的线粒体自噬和抑制TFEB介导的自噬溶酶体途径。4.p38 MAPK抑制剂SB203580抑制Parkin丝氨酸131磷酸化并促进PINK1-Parkin介导的线粒体自噬。5.p38 MAPK抑制剂SB203580抑制TFEB丝氨酸211磷酸化并促进TFEB介导的分子伴侣自噬。6.p38 MAPK抑制剂SB203580可以促进NLRP3经由TFEB介导的分子伴侣自噬途径降解。7.在PD小鼠和细胞模型中,p38MAPK抑制剂SB203580缓解了多巴胺能神经元的突触丢失。结论1.α-synuclein异常蓄积激活p38 MAPK并促进神经死亡。2.α-synuclein异常蓄积抑制PINK1-Parkin介导的线粒体自噬和TFEB介导的分子伴侣自噬。3.p38 MAPK抑制剂SB203580通过抑制Parkin丝氨酸131磷酸化促进PINK1-Parkin介导的线粒体自噬。4.p38 MAPK抑制剂SB203580通过促进TFEB介导的分子伴侣自噬（CMA）途径促进NLRP3的降解。5.p38 MAPK抑制剂SB203580通过促进线粒体自噬,增强溶酶体功能和减少神经炎症反应减缓多巴胺能神经元在PD模型中的损伤。
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