天然产物的分离和结构修饰,一直是人们寻找和发现新药的重要途径之一。苯并吡喃酮类化合物广泛存在于植物和微生物中,具有广泛的药理活性,如抗肿瘤、抗菌、抗氧化、降血脂等。这类化合物的基本结构具有平面的苯并吡喃酮母核。我们通过引入不同的取代基,设计并合成目标化合物62个,其结构均经1H NMR和LC-MS确证,所有化合物未见文献报道。对所合成的化合物分别进行了肿瘤细胞增殖抑制和黄嘌呤氧化酶抑制活性研究。1.苯并吡喃酮衍生物的设计、合成以及抗肿瘤作用研究恶性肿瘤是威胁人类健康的一大顽疾。研究报道苯并吡喃酮类化合物可以作为有效地DNA嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂,起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。同时1,2,3-三唑环具有很好的理化性质,是药物设计中一个常用的药效基团,很多抗肿瘤化合物结构中具有三唑基团。根据药物设计中的拼合原理,我们将三氮唑衍生物引入苯并吡喃酮母核,设计合成了两类(M类和N类)双苯吡喃酮氮杂环衍生物,并考察其对人宫颈癌细胞(HeLa)和肝癌细胞(Bel-7402)的增殖抑制作用。本实验首先通过Eaton’s reagent一步环合得到3位带有酚羟基的的苯并吡喃酮母核,两类母核分别与溴丙炔反应,得到关键中问体炔丙醚,然后在五水硫酸铜及抗坏血酸钠的催化下,炔丙醚与叠氮化钠和苄溴发生click反应得到42个3-位三氮唑取代的双苯吡喃酮衍生物。此反应具有收率高,区域选择性好的特点。利用MTT法,测试了目标化合物对HeLa细胞、Bel-7402细胞的体外抑制作用。试验结果表明此两类化合物均有一定的体外抑制作用。并且对以上化合物进行了初步的构效关系研究。2.苯并吡喃酮衍生物的设计、合成以及抗痛风作用研究黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidoreductase, XO)是参与痛风发生与发展过程中的关键酶,通过抑制黄嘌呤氧化酶,能够有效降低血浆尿酸水平,可用于预防和治疗痛风及高尿酸血症。前期研究中发现芒果苷苷元具有很好的抗痛风作用,于是我们以其为先导化合物进行结构改造以寻找活性更好的化合物。本课题以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料,经卤化、F-C烷基化、环合、脱甲基、保护、接苄以及脱保护合成了20个双苯吡喃酮衍生物。并通过药理实验测试目标化合物对黄嘌呤氧化酶的体外抑制活性,化合物8a,8c,8g,8i和8r表现了很好的抑制活性,IC50都小于10μM,甚至好于别嘌醇(IC50=24.40±0.50μM)。对接结果表明化合物8i和8r能插入到钼蝶呤的狭长通道,并且能和活性位点很好的叠合,同时氢键作用增强了分子与靶酶的结合力。