【摘 要】
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近年来,肺癌依旧是损害人们生命健康的主要元凶之一。高发病率和低治愈率成为肺癌患者面临的严重问题之一。肺腺癌（Lung adenocarcinoma cancer,LAC）约占肺癌病例的一半以上,是非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer,NSCLC）的一种重要的病理亚型。由于NSCLC起病更加隐蔽,早期症状缺乏特异性,确诊的NSCLC患者即为进展期肺癌,已经迁移至其它部位
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近年来,肺癌依旧是损害人们生命健康的主要元凶之一。高发病率和低治愈率成为肺癌患者面临的严重问题之一。肺腺癌（Lung adenocarcinoma cancer,LAC）约占肺癌病例的一半以上,是非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer,NSCLC）的一种重要的病理亚型。由于NSCLC起病更加隐蔽,早期症状缺乏特异性,确诊的NSCLC患者即为进展期肺癌,已经迁移至其它部位并丧失最佳的手术机会。而放化疗尽管可以缓解病情恶化但是相关的不良反应及后期治疗的耐药性仍会减少后期治疗的有效性,导致总生存期短,预后效果不佳。所以,寻找NSCLC新的标志物和治疗靶点具有重要意义。人参皂苷Rh3属于原人参二醇组皂苷之一,其具备良好的抗肿瘤等药理活性。已有研究者证明人参皂苷Rh3可以抑制结直肠癌细胞的增殖,但是对肺腺癌转移能力是否具有抑制作用尚未研究。故而,本实验重点就人参皂苷Rh3抑制肺腺癌转移的作用和机制进行探究,主要内容如下:1.将人参二醇组皂苷通过制备型高效液相色谱进行处理,再通过分析型高效液相色谱对所制的人参皂苷Rh3单体进行纯度分析。最终所制得的人参皂苷Rh3单体经检测纯度可达95%,并在后续试验中使用;2.人参皂苷Rh3可以抑制LAC的增殖。通过MTT法探究人参皂苷Rh3对LAC细胞（A549和PC9）增殖能力的抑制作用;然后使用克隆形成实验探究人参皂苷Rh3对A549和PC9克隆形成能力的影响。实验结果表明,人参皂苷Rh3能够有效抑制LAC细胞体外增殖的能力,且具有剂量和时间依赖;3.人参皂苷Rh3阻滞细胞周期于G1期。通过流式细胞术首先对Rh3处理后的细胞周期进行检测,之后用蛋白免疫印迹观察细胞周期相关蛋白的含量。结果显示,人参皂苷Rh3能够将LAC细胞的细胞周期阻滞在G1期,并对G1期相关蛋白具有调控作用;4.人参皂苷Rh3在体内和体外能明显抑制LAC转移能力,对上皮-间充质转化（EMT）过程具有抑制作用。使用细胞划痕、Transwell实验、蛋白免疫印迹实验探究人参皂苷Rh3对缺氧诱导的LAC细胞转移和侵袭的能力影响。通过建立尾静脉转移模型探究Rh3体内抑制肺腺癌转移能力。结果表明,人参皂苷Rh3能有效抑制LAC的转移能力和EMT进程。并通过对小鼠外周血和主要器官进行取样,检测其免疫及生化功能指标。结果显示人参皂苷Rh3对主要器官均无明显损伤,对肝功、肾功也无明显影响;5.人参皂苷Rh3调控ERK信号通路。通过网络药理学、蛋白免疫印记和免疫组化分析,人参皂苷Rh3能够显著降低缺氧诱导后ERK信号通路相关蛋白的表达。通过特异性抑制剂U0126和ERK-siRNA处理后,人参皂苷Rh3可明显抑制LAC的ERK信号通路进而抑制EMT进程。分子对接结果也表明,人参皂苷Rh3与ERK具有较好的结合能力。综上所述,本研究证明了人参皂苷Rh3可以在体内外阻滞LAC细胞在G1期,并通过靶向ERK抑制LAC的转移和侵袭能力,为人参皂苷Rh3的后续开发应用奠定理论基础。
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