生物标志物定义为在疾病的病理生理过程及治疗干预的药理反应过程可客观检测的指标,可协助疾病的早期诊断、表型识别、观察疾病的疗效、监测疾病的进展及理解疾病的发病机制。ALS是罕见的神经系统变性疾病,其诊断主要基于详细的神经系统查体及精确的电生理检查,同时排除其他类似临床表现的疾病,尚无有效的生物标志物协助疾病的诊断及预后评估。当前,在基因、炎症、氧化应激、代谢等领域的生物标志物已经进行了广泛深入的探索,但是成果依旧罕见。研究表明,ALS患者脑中通常伴有NFs、tau蛋白及Cys C的沉积,其可导致神经元的死亡,通常伴有脑脊液病理标志物改变,相关因子可能成为ALS的生物学标志物。而血液中有效生物标志物的检测是协助疾病诊断、评估预后等最简单、方便直接的方法,也是目前临床上应用最为广泛且易于被患者接受的方式。初步的研究提示,NFs、tau蛋白及Cys C在ALS患者脑脊液及血清中存在异常,并且与疾病的进展及生存相关,但尚无一致性的结论。本研究采用酶联免疫分析法检测ALS患者血清及脑脊液NF-L、NF-M、NF-H、p-tau、t-tau蛋白及Cys C改变,采用胶乳免疫比浊法验证ALS患者血清Cys C水平改变,分析其异常改变及其与疾病的病程、ALSFRS-r、疾病进展、认知及生存的关系,探讨其在疾病的早期诊断、表型识别、疾病进展及预后评估中的作用。本研究第一部分研究揭示,ALS患者血清及脑脊液NF-L水平明显高于对照组,而血清及脑脊液NF-H及NF-M水平与对照组相比则未见显著差异;ALS患者脑脊液及血清NF-L与ALSFRS-r呈负相关,与6个月内ALSFRS-r下降、DPR及UMN分值呈正相关,且脑脊液NF-L与血清NF-L呈明显的正相关;进一步分析表明,ALS亚组中的快速进展组及缓慢进展组脑脊液及血清NF-L水平均明显高于对照组,在缓慢进展组,血清NF-L水平与DPR呈正相关;在快速进展组,CSF及血清NF-L水平与DPR呈正相关;此外,高血清NF-L水平的ALS患者生存率明显低于低NF-L水平患者,低脑脊液及血清NF-L水平的ALS患者TTG时间长于低血清NF-L水平者。研究结果提示,ALS患者血清及脑脊液NF-L可能是评估疾病严重程度、协助判定疾病早期进展及预后评估的有效指标之一。本研究第二部分研究表明,ALS患者脑脊液p-tau及p-tau/t-tau比值降低,与OND相比,其具有较高的敏感性和特异性,p-tau/t-tau可能反应ALS患者的病理生理改变。ALS患者脑脊液p-tau增高与上运动神经元损害相关,可能提示上运动神经元损害。在伴有认知功能障碍ALS患者中,脑脊液高p-tau蛋白水平与认知功能有关,其可能是导致ALS认知功能障碍因素之一。本研究第三部分研究证实:ALS患者及AD组脑脊液Cys C水平低于OND组降低,ALS患者脑脊液Cys C水平低于AM组。ALS患者血清Cys C水平在入组后12月及18月进行性下降,显著低于基线水平。伴有认知功能障碍的ALS患者脑脊液及血清Cys C水平与Mo CA及ECAS评分中ALS特异性评分及执行功能评分呈正相关,提示低Cys C水平可能是ALS患者认知功能障碍的贡献因素之一。总之,本研究结果提示,脑脊液及血清NF-L水平可能是ALS患者有效的生物学标志物,其在疾病严重程度评估、早期进展及预后评估中发挥作用;而高p-tau及低Cys C水平可能是ALS认知功能障碍贡献因素。