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【目的与背景】药物基因组学(Pharmacogenomics)研究不同个体的药物反应差异与DNA多态性的关系，即通过DNA序列差异性分析，在基因组水平上认识疾病及药物作用的个体差异的机理，指导临床给药个体化。SLC21A6基因编码产物有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1，LST-1，OATP-C和OATP2)是肝脏细胞膜特异性表达的主动转运体，目前已经发现SLC21A6基因的多个单核苷酸多态性(SNPs)，且一些变异与OATP1B1的转运活性改变相关。辛伐他汀的活性代谢产物辛伐他汀酸以及阿伐他汀和其活性代谢产物皆是OATP1B1转运底物。有理由推测：SLC21A6基因多态性引起OATP1B1转运活性的改变，影响辛伐他汀、阿伐他汀在人体内的处置，进而影响它们的降脂效果。国外文献报道的SLC21A6 388A>G和512T>C在高加索人群的变异频率分别是46.6％和20.2％，而在中国人群的变异频率尚未见报道；SLC21A6基因多态性对辛伐他汀、阿伐他汀降脂疗效的影响仍不清楚。因此，本课题旨在查明SLC21A6 388A>G和512T>C基因多态性在中国高血脂人群的分布；阐明SLC21A6基因多态性对辛伐他汀、阿伐他汀降脂疗效的影响，探讨SLC21A6基因多态性与辛伐他汀、阿伐他汀降脂疗效的相关性，为根据患者基因型制定个体化给药方案提供信息。【材料与方法】1．研究对象2005年11月～2006年8在郑州大学第一附属医院和平顶山第一人民医院收集高脂血症患者400例。高脂血症诊断标准是空腹血清检查总胆固醇(TC)>6.0mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>3.36mmol/L或甘油三酯(TG)>1.78mmol/L或高密度脂蛋白(HDL-C)<0.82mmol/L。辛伐他汀治疗组200例(每晚顿服20mg)，阿伐他汀治疗组200例(每晚顿服20mg)。分别在给药前，给药15天和30天后采集患者空腹静脉血，测定血清甘油三酯(TG)，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。患者了解试验过程并均签署知情同意书，研究方案经郑州大学伦理学委员会批准。2．基因型检测采用酚氯仿法提取DNA，用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)技术检测SLC21A6 388A>G多态性，用等位基因特异性-聚合酶链式反应(AS-PCR)技术检测SLC21A6 521T>C多态性，通过PCR扩增产物直接测序验证基因型检测方法的可靠性。3．统计学分析采用SPSS12.0统计软件包分析。以χ~2检验检测等位基因和基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡；用χ~2检验或Fisher’s精确概率检验检测不同种族间基因多态性分布的差异；用重复测量方差分析(repeated measure ANOVA)检测不同基因型组间血脂变化百分率的差异；检验水准α=0.05。【结果】1．SLC21A6基因多态性分布SLC21A6388A>G和512T>C等位基因在中国高血脂人群的变异频率分别是72.1％和16.2％。等位基因和基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。SLC21A6 388A>G在中国高血脂人群的变异频率与非裔美国正常人群一致(P=0.727)，明显高于日本、欧裔美国和芬兰高加索正常人群的变异频率(P=0.007，P=0.000，P=0.000)。SLC21A6 512T>C在中国高血脂人群的变异频率与日本、欧裔美国正常人群一致(P=0.884，P=0.621)，但明显高于非裔美国正常人群的变异频率(P=0.000)，明显低于芬兰高加索正常人群的变异频率(P=0.036)。2．辛伐他汀、阿伐他汀的降脂疗效患者每天顿服20mg辛伐他汀或阿伐他汀，在给药15和30天后TG、TC、LDL-C水平均有显著降低，HDL-C水平在给药15天后反而明显下降，30天后才出现升高趋势。3．SLC21A6 388A>G和521T>C基因多态性对辛伐他汀、阿伐他汀降脂疗效的影响在辛伐他汀治疗组，TT、TC和CC基因型亚组患者给药15天和30天后LDL-C降低幅度有显著差异(repeated measurement ANOVA，P=0.047)，其中30天后TC基因型亚组患者的LDL-C降低幅度显著高于TT基因型患者(29.1±5.6％vs 27.1±5.4％，P=0.029)，CC基因型患者的LDL-C降低幅度高于TC基因型患者但无显著性差异(30.8±5.4％vs 29.1±5.6％，P=0.593)；未发现TT、TC和CC基因型亚组患者的TG、TC和HDL-C水平变化百分率有显著差异。在阿伐他汀治疗组，TT、TC和CC基因型亚组患者的TG、TC、LDL-C和HDL-C水平变化百分率均无显著差异。SLC21A6 388A>G和521T>C构成单倍体时，在辛伐他汀和阿伐他汀治疗组，AATT、Ht(Heterozygote)和GGCC基因型亚组患者TG、TC、LDL-C和HDL-C水平变化百分率均无显著差异。【结论】1．SLC21A6 388A>G和512T>C等位基因在中国高血脂人群的变异频率分别是72.1％和16.2％。2．高血脂患者每天顿服20mg辛伐他汀或阿伐他汀均能获得良好的降脂疗效。3．SLC21A6 521T>C可影响辛伐他汀降脂疗效，辛伐他汀降低521C携带者LDL-C的作用优于521C非携带者；SLC21A6 521T>C对阿伐他汀降脂疗效无显著影响。4．SLC21A6 388A>G和521T>C构成的单倍体对辛伐他汀及阿伐他汀降脂疗效无显著影响。