【摘 要】
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背景:心脏移植是现阶段终末期心脏病的最佳治疗方案,心脏移植后的急性及慢性排斥反应是影响移植术后效果的主要因素。器官移植后的急性及慢性排斥过程实质上是一种宿主对外来移植物的局部免疫及炎症反应,研究表明CD40-TRAF6参与多种慢性炎症和纤维化病程,其在实体器官移植中的作用尚需研究。因此本研究探讨了CD40-TRAF6在小鼠心脏移植免疫排斥中的作用。目的:建立小鼠心脏移植急性、慢性排斥反应模型,使用
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背景:心脏移植是现阶段终末期心脏病的最佳治疗方案,心脏移植后的急性及慢性排斥反应是影响移植术后效果的主要因素。器官移植后的急性及慢性排斥过程实质上是一种宿主对外来移植物的局部免疫及炎症反应,研究表明CD40-TRAF6参与多种慢性炎症和纤维化病程,其在实体器官移植中的作用尚需研究。因此本研究探讨了CD40-TRAF6在小鼠心脏移植免疫排斥中的作用。目的:建立小鼠心脏移植急性、慢性排斥反应模型,使用CD40-TRAF6特异性抑制剂小分子化合物（6877002）,探究CD40-TRAF6抑制在小鼠心脏移植排斥反应中的作用,及其对移植物血管病变的保护,为临床应用新的移植免疫抑制药物靶点提供理论及实验基础。方法:1.探究CD40-TRAF6抑制剂在小鼠心脏移植急性排斥反应中的作用。建立小鼠心脏移植急性排斥反应模型:以BALB/C小鼠为供体到C57BL/6小鼠为受体的小鼠心脏移植模型。移植后给予CD40-TRAF6特异性抑制剂。观察心脏移植物存活时间,固定时间点收集同种异体心脏移植物和脾脏进行分析。流式细胞术检测CD4+T细胞及相关细胞功能及其分子表达。2.探究CD40-TRAF6抑制剂在小鼠心脏移植慢性排斥反应中的作用。建立以B6.C-2H-2bm12Kh Eg为供体到C57BL/6为受体的小鼠心脏移植慢性排斥反应模型。移植后给予CD40-TRAF6特异性抑制剂。固定时间点收集同种异体心脏移植物和脾脏进行分析。流式细胞术检测CD4+T细胞及相关细胞功能及其分子表达。3.CD40-TRAF6抑制剂联合环孢素A（Cs A）在小鼠心脏移植排斥反应中的作用。小鼠心脏移植急性排斥反应模型的建立:以BALB/C小鼠为供体到C57BL/6小鼠为受体的小鼠心脏移植模型。CD40-TRAF6特异性抑制剂联合环孢素A应用于小鼠心脏移植急性排斥反应模型中。观察移植物存活时间,收集固定时间点小鼠心脏移植物及其脾脏,流式细胞术检测CD4+T细胞及相关细胞功能及其分子表达。4.体外原代培养骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）,体外混合淋巴细胞培养实验,探究CD40-TRAF6通路抑制可能的作用机制。结果:1.成功建立了小鼠心脏移植急性、慢性排斥反应模型。急性排斥反应模型中,各时间点获取的心脏移植物病理分析基本符合急、慢性排斥反应的发展过程。2.CD40-TRAF6抑制延长了小鼠心脏移植急性排斥反应模型中心脏移植物存活时间,减轻了Th1/Th17免疫排斥反应。3.CD40-TRAF6抑制减轻了小鼠心脏移植慢性排斥反应模型中移植物血管病变（CAV）的严重程度。减少了心脏移植物内CD4+、CD11b+细胞的浸润程度。4.CD40-TRAF6特异性抑制剂与Cs A联合应用显著延长了小鼠心脏移植急性排斥反应模型中心脏移植物的存活时间。与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4融合蛋白（CTLA-4Ig）处理相比,明显减轻了移植物血管病变。5.CD40-TRAF6通路抑制体外实验结果:（1）CD40-TRAF6通路抑制对小鼠淋巴细胞混合培养的影响较小。（2）CD40-TRAF6通路抑制对CD3/CD28刺激的小鼠CD4+naive T细胞增殖无明显抑制作用。（3）CD40-TRAF6通路抑制降低了BMDMs促炎表型。结论:CD40-TRAF6抑制可以减轻小鼠心脏移植模型中急、慢性心脏移植排斥反应。在小鼠心脏移植慢性排斥反应模型中,CD40-TRAF6抑制可减轻心脏移植物血管病变。CD40-TRAF6抑制联合Cs A可诱导小鼠心脏移植急性排斥反应模型中心脏移植物长期存活。CD40-TRAF6抑制影响了BMDMs的迁移能力,减少BMDMs向促炎表型的分化。CD40-TRAF6可能成为新的减轻CAV的靶点。
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