论文部分内容阅读
吲哚类化合物因具有多种生物活性而受到广泛关注，很多临床有意义的药物都含有吲哚基团。而非甾体抗炎药则具有解热止痛、抗风湿、治疗关节炎和其它普通疾病的功效。但现在常用的非甾体抗炎药往往有较严重的胃肠道及肾脏毒副作用，基于以上原因，我们设计合成了一系列含吲哚基团的化合物并研究了它们的抗炎活性；同时我们还合成了异噁唑衍生物。
在文献综述中，介绍了吲哚类化合物研究进展、药理活性研究现状、合成方法的研究进展以及非甾体抗炎药研究进展、环氧酶(COX)家族的生物学研究进展，最后我们说明了本课题的选题目的和意义。
在实验部分，以吲哚-3甲醛或者5-甲氧基-吲哚-3-甲醛为起始化合物，合成了三类新型吲哚类化合物，测定了所合成部分化合物的抗炎活性。
1.一类化合物是含羟基E,E-1-(3-吲哚基)-5-取代苯基-1，4-戊二烯-3-酮化合物。首先吲哚-3甲醛或者5-甲氧基-吲哚-3-甲醛与丙酮和甲醇的混合物，在冰水冷却并搅拌下，加入60％KOH水溶液做催化剂，在3～4℃反应6d，将混合物倾入水中并调pH=13-14，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得到4-(吲哚-3-基)-丁-3-烯-2-酮和4-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-丁-3-烯-2-酬，然后再与含有羟基的不同苯甲醛反应，得到新型含羟基E，E-1-(3-吲哚基)-5-取代苯基-1，4-戊二烯-3-酮化合物。采用1HNMR、ESI-MS等手段进行了结构确证。结构式如下：
对所合成的化合物，我们通过测化合物对小鼠腹腔巨噬细胞TNF-α分泌的影响(观察化合物对免疫反应的影响)这一炎症模型来测它们的抗炎活性。结果表明，合成的新化合物具有不同程度的抗炎活性。其中化合物2-12、2-13与同类化合物相比对小鼠腹腔巨噬细胞TNF-α分泌的抑制作用较强，它们的抗炎活性与抗肿瘤药白藜芦醇的活性相当，抑制率分别为29.2％和30.0％。
2.为制备第二类化合物，首先合成了含有羟基的苯乙酮和含有羟基的吲哚醛，然后用含有不同取代基的吲哚醛与含有不同取代基的苯乙酮在不同的催化条件下，合成了一系列E-3-取代苯基-1-(3-取代吲哚基)-1-丙烯-3-酮类化合物。采用1HNMR、EI-MS、ESI-MS、X-射线单晶衍射等手段进行了结构确证。结构式如下：
对所合成的化合物采用了两种炎症模型进行了抗炎活性的测试。其一为化合物对小鼠耳部巴豆油炎症的影响(观察化合物对急性炎症影响)的炎症模型，其二为化合物对小鼠腹腔巨噬细胞TNF-α分泌的影响(观察化合物对免疫反应的影响)的炎症模型。结果表明，合成的新化合物具有不同程度的抗炎活性。其中化合物3-14、3-16、3-17的抑制率分别为19.5％、27.6％、16.1％，可明显抑制巴豆油致小鼠耳部炎症。根据上述试验结果，对化合物3-14、3-16、3-17以剂量100mg/kg灌胃给药的方式重复了上述试验，结果发现，化合物3-16对巴豆油致小鼠耳部炎症仍表现出明显抑制作用，而其它两个化合物则无明显作用，说明其对急性炎症有较好的抑制作用。
通过X-射线单晶衍射，更进一步证明了化合物E-3-取代苯基-1-(3-取代吲哚基)-1-丙烯-3-酮类化合物的结构。化合物3-11的晶体属于正交晶系，Pbca空间群，晶胞参数如下：a=11.104(2)nm，b=7.7040(15)nm，c=30.002(6)nm，β=90°，V=2566.6(9)nm3，Z=8，Dc=1.280g/cm3，μ=0.08mm-1，F(000)=1040.R=0.0419，wR=0.0831。化合物3-19的晶体属于单斜晶系，P2(1)/c空间群，晶胞参数如下：a=8.3360(19)nm，b=9.747(2)nm，c=17.274(4)nm，β=97.367(4)°，V=1392.0(5)nm3，Z=4，Dc=1.247g/cm3，μ=0.077mm-1，F(000)=552，R=0.0449,wR=0.0968。并且这两个分子具有很好的平面结构和反式结构。
3.第三类化合物，3-取代苯基-5-(3-吲哚基)-异噁唑啉衍生物，由两步反应合成得到。第一步是吲哚醛与苯乙酮类反应合成3-取代苯基-1-[3-(5-取代吲哚基)]-1-丙烯-3-酮类化合物，用所合成的第二类化合物，在碱性条件下，该类化合物与盐酸羟胺反应，合成了一系列第三类化合物，即3-取代苯基-5-(3-吲哚基)-异噁唑啉衍生物。采用1HNMR、EI-MS、ESI-MS、X-射线单晶衍射等手段进行了结构确证。结构式如下：
通过X-射线单晶衍射，发现我们所合成的第三类化合物具有外消旋结构。化合物4-10的晶体结构也充分说明了我们所合成的目标产物的结构是正确的。化合物4-10的晶体属于正交晶系，P2(1)2(1)2(1)空间群，晶胞参数如下：a=8.1779(16)nm，.α=90°，b=12.724(3)nm，β=90°，c=14.243(3)nm，γ=90°，Volume=1482.2(5)nm3，finalR1=0.0629，wR2=0.1184。化合物4-10为一外消旋体。
本论文共设计合成化合物38个，其中新化合物34个。所选取的22个化合物经测定全部表现出一定的抗炎活性，其中化合物2-12、2-13、3-14、3-16、3-17具有较强的抗炎活性。