【摘 要】
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在最近的几十年里,全球范围内非酒精性脂肪肝的患病率大幅上升,现在已经成为一种对人民生命产生极大危害性的肝病。非酒精性脂肪肝通常是由肝脏大量脂质堆积引起的。为了治疗该疾病,药物研究员们正在不断寻找新的化合物以期获得安全性高、疗效好的药物。中药在治疗非酒精性脂肪肝时所表现出来的高安全性和有效性引起了人们的注意。中药小花清风藤（Sabia parviflora Wall.ex Roxb.）具有保肝的药理
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在最近的几十年里,全球范围内非酒精性脂肪肝的患病率大幅上升,现在已经成为一种对人民生命产生极大危害性的肝病。非酒精性脂肪肝通常是由肝脏大量脂质堆积引起的。为了治疗该疾病,药物研究员们正在不断寻找新的化合物以期获得安全性高、疗效好的药物。中药在治疗非酒精性脂肪肝时所表现出来的高安全性和有效性引起了人们的注意。中药小花清风藤（Sabia parviflora Wall.ex Roxb.）具有保肝的药理学活性,主要活性成分有生物碱类,有机酸类,三萜类和黄酮类等。H4是小花清风藤中分离出来的一种新的菲式生物碱苷类化合物,但是该化合物在小花清风藤中较难大量分离出来。故我们采用全合成的方法以3-甲氧基-4-羟基苯乙胺盐酸盐为原料经过12步的反应合成出H4,并探讨了H4在体内外抗非酒精性脂肪肝的作用及其机制。1 H4的全合成为了全合成出H4,以3-甲氧基-4-羟基苯乙胺盐酸盐为原料,先后进行了12步反应:酸胺缩合反应,环合反应,硼氢化钠还原反应,Boc保护胺基反应,Heck反应,脱保护基Boc反应,埃施魏勒-克拉克反应,季铵化反应,霍夫曼消除反应,柯尼希斯-克诺尔苷化反应,脱保护基甲基反应和脱保护基乙酰基反应。其中在脱甲基保护实验中,为了保护糖苷键不断裂,我们先后尝试了三溴化硼、乙硫醇钠、苯硫酚、三氯化铝、碘化镁和三甲基碘硅烷等脱甲基试剂。最终由碘化镁充当脱甲基试剂成功脱除甲基的同时,也能保全糖苷键不断裂。下一步我们将探讨H4的体内外抗非酒精性脂肪肝作用及其机制。2 H4对FFA诱导的LO2细胞损伤的保护作用及初步机制研究为了研究H4在体外对非酒精性脂肪肝的保护作用,将LO2细胞（人正常肝细胞）作为实验对象,利用游离脂肪酸（FFA）建立非酒精性脂肪肝模型。采用MTT实验检测H4对LO2细胞生长影响,研究显示即使浓度大于40μg/m L的H4对LO2细胞的活性没有影响,推断H4对LO2的细胞毒性较小,安全性高。最终确定了H4以2.5,5,10μg/m L作为给药浓度。给药24 h之后,根据细胞凋亡检测结果推测,H4能够显著降低由游离脂肪酸（FFA）引起的细胞凋亡。H4可以显著降低非酒精性脂肪肝细胞中AST、ALT和TG含量,推测H4能够减少由FFA引起的脂质堆积和改善肝功能紊乱。另外H4也可以显著提高非酒精性脂肪肝细胞中SOD、GSH-Px活性和降低MDA含量,推测H4具有抗氧化应激的作用。通过Western blot分析发现,经H4治疗FFA引起的肝细胞损伤后,Bax、phos-Ik Bα和phos-p65的表达均下调,Bcl-2的表达上调。推测H4可以通过调节Bax/Bcl-2和NF-κB信号通路来减少非酒精性脂肪肝细胞的凋亡和炎症的发生,从而起到了保护由FFA诱导的LO2细胞损伤的作用。3 H4对高脂饲料诱导的小鼠非酒精性脂肪肝模型的保护作用及机制研究为了研究H4在体内对非酒精性脂肪肝的保护作用,利用高脂饲料（HFD）饲养8周建立非酒精性脂肪肝模型,同时给予药物干预。实验结果显示,8周后H4各组相较与模型组HFD组小鼠体重显著下降;H4能改善非酒精性脂肪肝小鼠血浆中的血脂指标（降低TG、TC和LDL-C,升高HDL-C）,同时改善肝损伤有关的酶活性水平（降低ALT、AST、ALP、GGT、LDH的水平）;肝脏组织病理学分析显示,H4可明显减轻肝细胞内脂滴的过度形成和积聚。另外,给予H4后可以使非酒精性脂肪肝小鼠肝组织中的SOD、GSH-Px活性显著提高和MDA含量显著降低。通过Western blot分析发现经过H4治疗后,非酒精性脂肪肝小鼠肝组织中的Bax蛋白、phos-Ik Bα和phos-p65蛋白的表达显著下调,Bcl-2蛋白的表达显著上调。推测H4可以在体内也可以通过调节Bax/Bcl-2和NF-κB信号通路来保护非酒精性脂肪肝小鼠的肝损伤。本实验利用简单,可行的合成方法合成出菲式生物碱苷类H4。还探讨了H4在体内外对非酒精性脂肪肝保护作用的研究,结果显示H4可以改善由非酒精性脂肪肝造成的脂质堆积,氧化应激和肝功能紊乱,此外还能够通过调节Bax/Bcl-2和NF-κB信号通路来减少细胞凋亡和炎症的发生,从而起到了保护肝细胞损伤的作用。
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