供受体CYP3A5和MDR1基因多态性与肝移植术后患者他克莫司浓度/剂量比的关系

来源 :中山大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:shuijing0328
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背景:   实体器官移植已开展数十年,而对于治疗指数(TI)异常狭窄的免疫抑制剂来说,如何在治疗效能和毒副作用两个方面取得平衡,一直是器官移植领域的重大挑战。尽管治疗药物监测(TDM)已经广泛应用于临床,但其本身的局限性使得免疫抑制剂的个体化用药至今依然举步维艰,药物基因组学(PG)通过对患者相关遗传因素的研究,可以提供个体药物特征方面的信息,为免疫抑制剂的个体化合理应用提供帮助。他克莫司是移植术后基础免疫抑制剂,其在体内的吸收、代谢与细胞色素P450 CYP3A5酶及P药物转运体蛋白(P-gp)紧密相关,而这两种酶的编码基因,CYP3A5基因和MDR1基因的多态性可能为造成其药代动力学个体差异的主要遗传因素,目前对此方面研究集中于肾移植领域,本研究则通过分析32例肝移植供受体血液、组织标本,确定其CYP3A5及MDR1基因型,并比较其对患者他克莫司药代动力学的影响。   目的:   研究肝移植供受体CYP3A5和MDR1基因多态性对术后患者他克莫司浓度/剂量比的影响。   方法:   研究对象为2009年2月至2009年6月期间于中山大学附属第三医院肝移植中心接受肝移植手术的32例患者及其对应供体。记录患者术后1周、2周、4周、12周体重、他克莫司用量及药谷浓度等指标,采用聚合酶链式反应-限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法测定肝移植供受体基因分型,比较不同基因型对患者他克莫司浓度/剂量比值的影响。所有计数资料均采用均数±标准差表示,多组之间比较采用Kruskal-Wallis检验,两组间比较采用Mann-WhitneyU检验,所有统计分析均通过SPSS13.0统计软件完成,P<0.05为有统计学意义。   结果:   1、在32例患者及其对应供体中,携带CYP3A5*1/*1基因型的供体有5例(15.6%),受体1例(3.1%),携带*1/*3基因型的供体8例(25%),受体11例(34.4%),携带*3/*3基因型供体为19例(59.4%),受体为20例(62.5%)。MDR12677AA基因型在本实验组人群中并未检测到,携带2677GG基因型供体23例(71.9%),受体29例(90.1%),携带2677GA型供体9例(28.1%),受体3例(9.9%)。供受体携带CYP3A5及MDR1基因型比例无明显统计学差异(P>0.05)。   2、所有患者他克莫司血药浓度均接近目标血药浓度。术后1、2、4、12周平均值分别为9.65±5.66、9.35±3.62、9.05±5.29、8.94±2.79ng/ml。   各患者间他克莫司剂量差异较大,术后1、2、4、12周分别为0.0351±0.0185、0.070±0.0240、0.0766±0.0246、0.0849±0.0236mg/kg/d。术后1、2、4、12周最大差异分别为6.7、3.9、4、4.3倍。   所有患者他克莫司浓度/剂量比成逐步下降趋势,术后1、2、4、12周分别为301.36±191.03、135.83±54.19、122.74±66.28、111.32±37.78ng/ml/mg/kg·d。   3、供体CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者他克莫司浓度/剂量比明显低于*3/*3型患者(P<0.05),术后2、4、12周分别为(80.46±11.02、94.78±17.33 vs167.68±47.36;80.86±38.39、86.74±41.82 vs148.91±69.07;83.35±18.79、85.39±31.16 vs129.60±33.67 ng/ml/ng/ml·kg·d),术后1周二组无明显统计学差异(238.38±111.32、322.49±121.85 vs309.03±230.12 ng/ml/mg/kg·d)。术后1、2、4、12周受体CYP3A5*1、*3基因型,供受体MDR12677GG、GA基因型各组间他克莫司浓度/剂量比无明显差异(P>0.05)。   联合分析供受体CYP3A5基因型,术后2、4、12周,不论受体基因型如何,供体为CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司浓度/剂量比均高于供体为CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3基因型患者(P<0.05);供体基因型相同时,受体组间并无明显差异(>0.05)。   结论:   1、肝移植术后要维持一定的目标血药浓度,他克莫司口服需药剂量在个体之间存在极大差异。   2、供体CYP3A5基因型是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要遗传因素,供体CYP3A5*3基因多态性与他克莫司浓度/剂量比明显相关,供体携带*1等位基因的患者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。
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