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骨质疏松症是一种老年性全身骨骼疾病,严重影响老年人的生活品质,给社会带来沉重的经济负担。骨密度(BMD)是决定骨强度的重要风险因子,但只能解释50%-70%的骨强度变异,因此许多其它的替代表型被用于预测骨折风险,近年来股骨颈抗压强度指数(CSI)成为评估髋部骨折风险的重要指数。体重指数是肥胖症的重要研究表型。目前,国际上最流行的鉴定复杂疾病易感基因的方法是单变量的全基因组关联分析(GWAS)。然而,单变量分析忽略了基因的多效性,很难发现多效性基因及弱效应的遗传因子。骨质疏松症和肥胖症是两个紧密相关的疾病,研究证明CSI与BMI具有较高的相关性,但对同时影响这两种表型的SNP位点或基因还知之甚少。为了鉴定同时影响CSI与BMI的基因,我们在一个大样本的中国人群中进行了双变量GWAS分析。本研究初始人群为1627位无血缘关系的中国汉族人,其中男性802位,女性825位。采用双能X射线骨密度仪测量了样本的股骨颈处的骨密度与骨大小,据此计算出CSI；采用身高体重仪测量他们的身高和体重,计算出BMI。基因分型采用的是Affymetrix公司GeneChip Human Mapping SNP6.0芯片,经基因分型共测定出约90万个SNP,其中有689368个被用于后续的关联分析研究。然后用R软件进行基于线性模型的双变量回归分析,检测某个SNP同时与CSI和BMI的关联度。最后发现有81个SNP的p<1×10-4,当中p<1×10-5的SNP有16个,分别是rs927623,rs2388001,rs17536071,rsl2868231, rs17536002, rs1324005, rs9315919, rs16881912, rsl2864265, rs9590697, rs912423, rs377046, rs3862738, rs7316953, rs720824, rs7633246,它们的初始p值范围从2.42×10-6到9.63×10-6。其中有两个SNP位于SEMA5A基因内含子上,一个SNP位于PEX2基因下游。值得关注的是有12个紧密相连的SNP位于一个单体型块(Haplotype block)中,这一组12个邻近的SXP的长度约90kb,均位于13q14.11,在肿瘤坏死因子配体超家族成员11(TNFSF11)基因(或称RANKL基因)上游约50kb处。通过在2286个美国白人人群中对这16个SNP进行验证分析,发现有10个SNP得到了验证,验证p值小于0.05,分别是rs927623, rs17536071, rsl2868231, rs17536002, rs1324005,rs9590697, rs912423, rs3862738, rs7316953, rs720824,验证p值范围从0.007到0.050。它们均位于TNFSF11基因上游约50kb处。前期生物学研究显示TNFSF11基因与骨代谢、破骨细胞分化有关,也与脂肪代谢、体重有关。本学位论文首次发现TNFSF11基因可能是CSI和BMI共享的遗传因子,大大加深了我们对骨质疏松症与肥胖症共同分子遗传机理的认识,并为今后的同类型研究奠定了基础。