本研究合成了一种叶酸修饰的响应肿瘤pH微环境的白蛋白纳米载体,并以此为基础设计了叶酸受体介导的pH/还原双敏感型白蛋白纳米粒用于抗癌药物体内逐级递送,进而,针对靶向性不足的问题,提出了一种叶酸受体增强型的白蛋白纳米粒体内递送策略,用于进一步增强药物/基因的靶向性,以期增强药物/基因的抗肿瘤效果。第一章:主要概括了肿瘤的现状与治疗方式,基于国内外的研究背景,从体内靶向性、胞内释放及发展前景等方面阐述了白蛋白纳米粒在肿瘤靶向治疗中的优势、不足及应用,并由此提出课题的立题思路。第二章:如何增强肿瘤靶向性,克服细胞膜屏障以及实现细胞内药物的有效释放,已成为抗癌药物逐级递送和肿瘤靶向治疗的主要挑战。本研究采用叶酸(folate acid,FA)和组胺(histamine,His)对牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)进行修饰,并将其作为抗肿瘤药阿霉素(doxorubicin,DOX)的纳米载体。采用二硫键交联法制备了负载DOX的纳米粒(DOX/FBH-NPs),体外DOX释放曲线表明该纳米载体具有肿瘤pH/还原响应性。细胞摄取结果表明,该纳米粒能够与4T1细胞膜上过表达的叶酸受体(folate receptor,FR)相互作用,促进纳米粒进入细胞。随后,His响应溶酶体内弱酸性的pH,使纳米粒实现溶酶体逃逸,进而细胞质中高浓度的谷胱甘肽(glutathione,GSH)触发DOX从纳米粒中完全释放。体外MTT试验结果表明,DOX/FBH-NPs对4T1细胞的细胞毒性较强。体内实验表明,由于适宜粒径引发的增强渗透和滞留(enhanced penetration and retention,EPR)效应和FR介导的主动靶向作用,纳米粒能够在体内实现较好的肿瘤靶向性和高效的药物递送,在减轻抗癌药物副作用的同时发挥更强的抗肿瘤作用。综上所述,这些基于双重修饰的BSA的纳米粒能够在体内实现肿瘤靶向增强效应,进而在细胞内通过pH/还原响应性释放DOX,为药物的高效递送提供了新的策略。第三章:急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是最常见的血液系统恶性肿瘤疾病,目前临床常用骨髓移植和化疗的治疗方式,但预后不佳。叶酸受体β(folate receptor,FRβ)是一种对叶酸(folate acid,FA)具有高亲和力的受体,主要高表达于AML等血液类型疾病细胞表面,因此FA修饰的纳米递送系统常作为AML的治疗手段。同时,近年来的小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)技术,由于其基因沉默作用强大,高特异性高治疗效能等优点,被广泛应用于肿瘤的靶向治疗系统中。但siRNA也具有分子量大,负电荷性强和水溶性等一系列缺点等,导致药效发挥不理想。因此,研究以高基因转染效率的阳离子脂质体为内核,以第一章中所合成的白蛋白衍生物作为包覆材料,构建了 FR介导的白蛋白仿生纳米粒(Lip-S@FBH)递送siRNA。然而,如何进一步提高肿瘤靶向性和肿瘤细胞对纳米粒的摄取一直是肿瘤治疗的重大挑战。研究表明,全反式维甲酸(all trans retinoid acid,ATRA)可选择性增强FRβ的表达。因此,通过维甲酸白蛋白纳米粒(ATRANPs)增强FR表达,进而增强FA修饰的仿生白蛋白纳米粒主动靶向,有望进一步增强药物或基因的抗肿瘤作用。该策略将FR放大效应和FA修饰的纳米粒的高效递送相结合,以期为AML的靶向治疗提供新的方案。