【摘 要】
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研究背景胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin,TSLP）是一种主要来源于上皮细胞的炎症因子,参与哮喘气道炎症的进展。人气道上皮中存在两种 TSLP 亚型,长链 TSLP（long form thymic stromal lymphopoietin,lfTSLP）和短链 TSLP（short form thymic stromal lymphopoieti
【基金项目】
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国家自然科学基金（81700034 81970032）; 国家重点研发精准医学研究课题项目（2016YFC0905803）
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研究背景胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin,TSLP）是一种主要来源于上皮细胞的炎症因子,参与哮喘气道炎症的进展。人气道上皮中存在两种 TSLP 亚型,长链 TSLP（long form thymic stromal lymphopoietin,lfTSLP）和短链 TSLP（short form thymic stromal lymphopoietin,sfTSLP）,哮喘气道上皮细胞中lfTSLP/sfTSLP表达失衡,且lfTSLP促进哮喘气道炎症,而sfTSLP抑制炎症。目前对lfTSLP和sfTSLP表达失衡机制尚不清楚。SUMOylation是一种调控蛋白质稳定性、定位及转录活性的翻译后修饰之一,已证实在肿瘤、炎症性疾病中发挥重要作用,然而SUMOylation是否参与哮喘气道炎症未见报道。本研究拟探讨SUMOylation是否参与气道上皮lfTSLP和sfTSLP表达失衡,进一步阐明其在哮喘气道炎症中的作用及机制。研究方法1、SUMOylation抑制剂2-D08对哮喘炎症影响。C57bl/6小鼠分成:（1）对照组;（2）HDM造模组;（3）HDM+2-D08处理组。使用HDM构建哮喘模型,并检测相关炎症指标。2、SUMOylation E3 连接酶染色盒蛋白 4（Chromobox 4,CBX4）对 lfTSLP表达的影响。转录抑制实验,多聚核糖体分离实验,翻译抑制实验,RNA免疫共沉淀实验,探究CBX4调节lfTSLP的机制。3、CBX4通过RNA结合蛋白调控lfTSLP表达。RNA-seq测序、多聚核糖体分离实验确定lfTSLP RNA结合蛋白MEX-3B。4、CBX4调控RNA结合蛋白MEX-3B表达作用机制。预测MEX-3B启动子转录因子及蛋白质互作预测等数据库分析,免疫共沉淀、染色质免疫共沉淀、荧光素酶报告基因,探究CBX4是否通过SUMOylation影响转录因子TFⅡ-Ⅰ转录活性来调控MEX-3B的转录水平。研究结果:1、抑制SUMOylation改善哮喘小鼠气道炎症2-D08处理显著降低哮喘小鼠气道周围炎症和粘液分泌、BALF炎症细胞、Th2炎症因子、血清IgE以及气道高反应性。2、SUMOylation E3连接酶参与lfTSLP表达调控2-D08显著降低哮喘小鼠肺组织和气道上皮TSLP蛋白表达。2-D08降低人气道上皮细胞lfTSLP蛋白水平,但是对lfTSLP和sfTSLP mRNA表达无影响。进一步实验鉴定出SUMOylation E3连接酶CBX4参与lfTSLP翻译水平调控。3、MEX-3B结合到长链TSLP mRNA促进其翻译RNA-seq测序鉴定出干扰CBX4表达下调RNA结合蛋白MEX-3B表达,干扰MEX-3B表达降低lfTSLP蛋白水平,通过转录抑制实验、多聚核糖体分离实验、翻译抑制实验、免疫共沉淀实验发现,MEX-3B能够结合到lfTSLP mRNA并促进其翻译。4、CBX4通过增强TFⅡ-Ⅰ转录活性上调MEX-3B表达PROMO数据库预测和蛋白质互作分析,提示CBX4和MEX-3B转录因子TFⅡ-Ⅰ有潜在相互作用,免疫共沉淀证实CBX4与MEX-3B存在蛋白质互作,进一步发现CBX4通过增强TFⅡ-Ⅰ SUMOylation上调其转录活性,最终促进MEX-3B的转录。研究结论SUMOylation参与HDM诱导气道上皮细胞lfTSLP表达进而促进哮喘气道炎症,其机制是CBX4通过增加转录因子TFⅡ-Ⅰ SUMOylation从而增强MEX-3B转录,后者与lfTSLP mRNA结合而促进其翻译,最终促进哮喘气道炎症发生发展。
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